纳米脂质颗粒ApoE-rHDL靶向调控MDSCs重塑免疫微环境在胶质母细胞瘤免疫治疗中的作用与机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81902529
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    毕云科
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1818.肿瘤免疫治疗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Remodeling tumor microenvironment and activating normal immunity is a new direction of glioblastoma immunotherapy. ApoE may ameliorate immunodeficiency of glioma by MDSCs target binding. However, ApoE have three different isomers which have different or even opposite effects. Besides, the internal delivery of ApoE is still a conundrum. This project will further study the correlation of ApoE gene polymorphism and glioblastoma. We synthesize the targeting biomimetic lipid nanoparticle ApoE（2/3/4）-rHDL, test the regulating role to immuno microenvironment and therapeutic effect on glioma model, and investigate the mechanism of ApoE (x) -rHDL targeting regulation of MDSCs by MACS, cell apoptosis, immunofluorescence, qRT-PCR and Western blot. It is the first time we study the correlation of ApoE phenotypes and immune microenvironment of glioblastoma. These studies, with the help of nano-targeted drug delivery technology, provide a new perspective for understanding the remolding of immune microenvironment by different isomers of ApoE through the regulation of MDSCs, and reveal a new idea for the immunotherapy of glioblastoma.
重塑肿瘤微环境，激活机体正常免疫是胶质母细胞瘤免疫治疗的新思路。载脂蛋白E（ApoE）可以通过靶向结合MDSCs逆转胶质瘤的免疫缺陷。然而，ApoE的三种不同异构体有不同甚至于相反的作用，且其体内靶向递送是个难题。本研究拟探讨ApoE基因多态性与人脑胶质母细胞瘤的相关性，分别通过构建、表征基于ApoE三种不同异构体的仿生纳米脂质颗粒ApoE（2/3/4）-rHDL，验证其对免疫微环境的调控作用及对大鼠脑胶质瘤模型的治疗效果；还将采用细胞分选、细胞凋亡、免疫荧光、qRT-PCR及蛋白印迹等技术，力求对目的纳米颗粒ApoE（x）-rHDL靶向调控MDSCs的关键信号通路和蛋白等作用机制进行阐明。该研究首次将胶质母细胞瘤中ApoE的不同表型与免疫微环境联系起来，并通过纳米靶向递药技术为理解ApoE的不同异构体通过调节MDSCs重塑免疫微环境提供了新的视角，为胶质母细胞瘤的免疫治疗提供了新的思路。

结项摘要

重塑肿瘤微环境，激活机体正常免疫是胶质母细胞瘤免疫治疗的新思路。载脂蛋白E（Apo E）可以通过靶向结合MDSCs逆转胶质瘤的免疫缺陷。然而，ApoE的三种不同异构体有不同甚至于相反的作用，且其体内靶向递送是个难题。因此，我们拟通过构建纳米药物的策略实现脑内靶向递送，且验证其在体内外对胶质瘤细胞的杀伤作用，并探讨其对免疫微环境的调控作用。本课题成功构建了负载ApoE4的靶向纳米颗粒ApoE-LND@Car，平均粒径145nm，分散性和稳定性良好，且具有明显的缓释特点。MTT显示，与对照组相比，ApoE-LND@Car表现出更强的抑制肿瘤细胞增殖的能力，呈剂量依赖性。我们构建了体外BBB模型，评价纳米粒的穿透性，结果显示ApoE-LND@Car能够透过BBB且被肿瘤细胞摄取。为了评估体内分布和药效，我们建立了小鼠原位胶质瘤模型，体内分布研究显示，经ApoE4修饰的纳米粒能更快的富集于颅内病灶处。生存分析显示，经ApoE-LND@Car治疗的小鼠中位生存期明显延长，生存质量更高。对免疫微环境研究表明，ApoE-LND@Car降低了M-MDSC在脑部的累积，显著增加了CD3+ CD8+T细胞的浸润，逆转了胶质瘤的免疫抑制微环境。总之，本课题为胶质瘤的治疗提供了一条新思路。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Endoscope-Assisted Retrosigmoid Approach for Vestibular Schwannomas With Intracanalicular Extensions: Facial Nerve Outcomes.
内窥镜辅助乙状结肠后入路治疗前庭神经鞘瘤伴小管内延伸：面神经结果
  • DOI：
    10.3389/fonc.2021.774462
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Bi Y;Ni Y;Gao D;Zhu Q;Zhou Q;Tang J;Liu J;Shi F;Li H;Yin J;Liu Y;Lou M
  • 通讯作者：
    Lou M
A Micro-Environment Regulator for Filling the Clinical Treatment Gap after a Glioblastoma Operation
用于填补胶质母细胞瘤手术后临床治疗空白的微环境调节器
  • DOI：
    10.1002/adhm.202101578
  • 发表时间：
    2022-01-07
  • 期刊：
    ADVANCED HEALTHCARE MATERIALS
  • 影响因子：
    10
  • 作者：
    Zhang，Yiwen;You，Haoyu;Jiang，Chen
  • 通讯作者：
    Jiang，Chen

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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