小分子多靶点RTKs抑制剂双芳基脲类化合物的研究

批准号:
21002065
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
19.0 万元
负责人:
翟鑫
依托单位:
学科分类:
B0706.药物化学生物学
结题年份:
2013
批准年份:
2010
项目状态:
已结题
项目参与者:
刘亚婧、史济月、杨嘉、陈光、姜楠、朱五福、夏林、果秋婷、祈宝辉
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中文摘要
多靶点RTKs抑制剂可同时阻断肿瘤细胞生长中多个信号转导通路,有效抑制肿瘤的生长,成为抗肿瘤药物的研究热点。双芳基脲结构可插入RTKs的疏水"口袋"中,同时发挥对多个肿瘤靶点的抑制作用,对其衍生物的研究可得到新型多靶点抗肿瘤药物,继代表药Sorafenib上市后,现有ABT-869等药物进入临床研究。课题组前期已开展对双芳基脲类化合物的研究并取得了初步的成果,已申请专利(200910011417.1)。在此基础上,借鉴文献报道的构效关系,运用生物电子等排及骨架迁移原理,拟进一步设计合成三类双芳基脲类化合物(4-氨基噻吩并嘧啶类、吡啶并嘧啶酮类、氨基咪唑并吡嗪类)共140~160个,测定其VEGFR激酶的抑制活性,进行体外和体内抗肿瘤活性筛选,建立该类化合物的效关系,期望得到2~3个具有开发前景的多靶点RTKs抑制剂进行深入研究,获得发明专利授权书。
英文摘要
本课题以sorafenib为先导物,结合文献报道的双芳基脲类化合物的构效关系,开展基于片段的药物设计,通过引入不同的药效团,如吡啶并嘧啶酮、4-嘧啶哌嗪、嘧啶氨基苯磺酰胺、芳基哌嗪酰肼等结构片段,本课题设计了4类双芳基脲类小分子化合物,现已完成了结构新颖的200余个双芳基脲类化合物的设计及合成工作。此外,本课题借鉴文献报道的构效关系,发现保留sorafenib的吡啶酰胺母核,将脲基Linker片段变为生物电子等排体,也有较好的活性。由此,本课题通过引入罗达宁母核结构,设计并合成吡啶酰胺类化合物150余个,拟开发为多靶点小分子RTKs抑制剂。所合成的化合物结构通过核磁共振氢谱、碳谱,质谱及红外光谱等确证;经查新检索,均为未见文献报道的全新结构。完成目标化合物的生物学评价:以sorafenib为对照品,采用MTT法,测定了全部目标化合物对HT-29、MA-MD-231、A549等多种肿瘤细胞系的体外抗增殖活性,得到活性达到微摩尔级别的化合物十余个;利用均相时间分辨荧光(HTRF)技术,测试了部分化合物对VEGFR、EGFR等酶的抑制活性,评价酶选择特异性,初步明确作用靶点;采用裸鼠肿瘤异体移植模型,优选体外及抑酶活性突出的化合物3个,以灌胃和腹腔注射给药,考察化合物对肿瘤荷瘤裸鼠肿瘤生长的抑制作用,得到了抑瘤率达到64%的活性突出的化合物,正开展深入的临床前研究工作。此外,本课题采用计算机分子模拟对接,结合体外活性研究结果,阐明了目标化合物的构效关系,进一步验证了部分化合物的作用靶点,初步阐明作用机制。.本课题的研究获得了较为突出的学术成绩:本课题的研究内容已获得中国发明专利1项(专利号:ZL200910011417.7),新申请中国发明专1项(申请号:201210111918.4)及PCT专利1项(申请号:PCT/CN2009/070227),现处于实质审查阶段;共发表学术论文12篇,其中,8篇被SCI收载;另有会议论文1篇;培养博士生2人,硕士生1人。基于该课题的相关研究内容,新申请课题2项,包括辽宁省高等学校杰出青年学者成长计划课题1项和国家级大学生创新计划课题1项。课题负责人于2013年获得第16届施维雅青年药物化学奖。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Discovery of hybrid dual N-acylhydrazone and diaryl urea derivatives as potent antitumor agents: design, synthesis and cytotoxicity evaluation.
杂合双 N-酰腙和二芳基脲衍生物作为有效抗肿瘤药物的发现:设计、合成和细胞毒性评估
DOI:10.3390/molecules18032904
发表时间:2013-03-04
期刊:Molecules (Basel, Switzerland)
影响因子:--
作者:Zhai X;Huang Q;Jiang N;Wu D;Zhou H;Gong P
通讯作者:Gong P
DOI:--
发表时间:2012
期刊:中国药物化学杂志
影响因子:--
作者:何影;袁野;李莎;王青春;翟鑫
通讯作者:翟鑫
DOI:10.1002/ardp.201000326
发表时间:2011-06
期刊:Archiv der Pharmazie
影响因子:5.1
作者:Wei Li;X. Zhai;Zheng Zhong;Guangyue Li;Yongxiao Pu;P. Gong
通讯作者:Wei Li;X. Zhai;Zheng Zhong;Guangyue Li;Yongxiao Pu;P. Gong
Synthesis and in vitro antitumor activity of novel diaryl urea derivatives
新型二芳基脲衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性
DOI:10.1016/j.cclet.2013.02.004
发表时间:2013-05-01
期刊:CHINESE CHEMICAL LETTERS
影响因子:9.1
作者:Zhao, Yan-Fang;Liu, Zi-Jian;Gong, Ping
通讯作者:Gong, Ping
Synthesis and Antiproliferative Activitiy of Novel Diaryl Ureas Possessing a 4H-Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Group
具有4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮基团的新型二芳基脲的合成及其抗增殖活性
DOI:10.1002/ardp.200900130
发表时间:2010-01-01
期刊:ARCHIV DER PHARMAZIE
影响因子:5.1
作者:Yao, Peng;Zhai, Xin;Gong, Ping
通讯作者:Gong, Ping
基于变构调节的靶向DOT1L抑制剂的合理设计、合成及抗肺癌分子机制研究
- 批准号:82173685
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:53万元
- 批准年份:2021
- 负责人:翟鑫
- 依托单位:
具有抗心肌纤维化作用的ATX抑制剂的发现、优化与作用机制探索研究
- 批准号:81872751
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:57.0万元
- 批准年份:2018
- 负责人:翟鑫
- 依托单位:
抗突变耐药的ALK/ROS1双靶点选择性抑制剂的设计、合成及作用机制研究
- 批准号:81673308
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:65.0万元
- 批准年份:2016
- 负责人:翟鑫
- 依托单位:
国内基金
海外基金
