基于多西他赛药物性肝损伤和异甘草酸镁保肝双向机制的药动/毒效/药效关联研究及临床转化外推

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81773826
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    郝琨
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H3512.药物毒理
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Docetaxel, as a tubulin inhibitor, exhibited definite antitumor efficacy, but it would induce liver injury in patients inevitably. Magnesium isoglycyrrhizinate showed prominent hepatoprotective effects in clinical, and had a wide prospect in treating drug-induced liver injury. This application systematically described the characteristics of docetaxel induced liver injury based on docetaxel’s limitation in clinical to further elucidate the mechanism of liver injury based on the bile acid treatment, mitochondrial oxidative phosphorylation and oxidative stress pathways. This application investigated the effect of magnesium isoglycyrrhizinate on docetaxel induced liver injury to deeply elucidate the hepatoprotective mechanism of magnesium isoglycyrrhizinate from molecular, cellular and animal levels on the basis of the mechanism of docetaxel induced liver injury. Afterwards, the pharmacokinetic / toxicity / efficacy correlation model was established based on the bile acid treatment, mitochondrial oxidative phosphorylation and oxidative stress mechanism to analyze the relationship of time course profiles between docetaxel induced liver injury and magnesium isoglycyrrhizinate’s hepatoproctective effects. The non-clinical relevant model was used to describe the interspecies and in vitro/vivo transformations based on quantitative pharmacology transformation to obtain clinical pharmacokinetic / pharmacodynamic parameters, therefore quantitatively evaluated the dose/ concentration/ toxicity/ efficacy relationships between docetaxel induced liver injury and magnesium isoglycyrrhizinate’s hepatoproctective effects. This application prospectively predicted the developments of docetaxel induced liver injury in clinical, guiding the clinical regimen of magnesium isoglycyrrhizinate.
多西他赛作为微管蛋白抑制剂抗肿瘤疗效确切，但同时也会引起患者药物性肝损伤。异甘草酸镁是目前临床上疗效明确的保肝药物，治疗药物性肝损伤的应用前景广泛。本申请书系统分析了多西他赛药物性肝损伤的发生发展特点和异甘草酸镁对多西他赛诱导的肝损伤保肝药效，并且基于胆汁酸处置、线粒体氧化磷酸化及氧化应激通路从分子、细胞和动物水平阐明肝损伤毒性机制和保肝药效机制。在上述基础上采用数据模型的方法建立基于多西他赛毒性机制和异甘草酸镁保肝机制的药动/毒效/药效关联模型，分析荷瘤小鼠多西他赛药物性肝损伤和异甘草酸镁保肝作用的时程变化规律。最后利用定量药理学转化方法将建立的非临床药动/毒效/药效关联模型进行种属间和体内外转化获得临床关联模型，量化多西他赛肝损伤和异甘草酸镁保肝作用的剂量-浓度-毒效-药效关系，前瞻性地预测临床多西他赛肝损伤的发生发展规律，指导异甘草酸镁的临床保肝治疗方案。

结项摘要

本研究系统地阐释了抗肿瘤细胞毒药物肝损毒性作用及机制和异甘草酸镁保肝作用及机制，为深入了解抗肿瘤细胞毒药物性肝损伤病理基础和异甘草酸镁保肝药效特点提供理论和实验依据。 基于药物生理机制处置、胆汁酸蓄积、氧化应激和线粒体氧化磷酸化机制建立药物肝损伤剂量-毒效-药效的定量药理学关系，阐释抗肿瘤细胞毒药物肝损毒性规律及异甘草酸镁治疗特点，为预判药物性肝损伤和制定治疗方案提供模型参数。基于定量药理学转化思路，将抗肿瘤细胞毒药物和异甘草酸镁非临床剂量-浓度-毒效-药效模型参数进行临床转化，突破种属间和体内外转化障碍，获得临床剂量-浓度-毒效-药效模型参数，仿真预测临床患者药物性肝损伤的发生和治疗效果。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Magnesium Isoglycyrrhizinate Reduces Hepatic Lipotoxicity through Regulating Metabolic Abnormalities.
异甘草酸镁通过调节代谢异常降低肝脏脂毒性
  • DOI：
    10.3390/ijms22115884
  • 发表时间：
    2021-05-30
  • 期刊：
    International journal of molecular sciences
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Lu L;Hao K;Hong Y;Liu J;Zhu J;Jiang W;Zhu Z;Wang G;Peng Y
  • 通讯作者：
    Peng Y
The Combination of Cell Cultured Technology and In Silico Model to Inform the Drug Development.
细胞培养技术与计算机模型的结合为药物开发提供信息
  • DOI：
    10.3390/pharmaceutics13050704
  • 发表时间：
    2021-05-12
  • 期刊：
    Pharmaceutics
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Zhou Z;Zhu J;Jiang M;Sang L;Hao K;He H
  • 通讯作者：
    He H
Ameliorative effect of Magnesium Isoglycyrrhizinate on hepatic encephalopathy by Epirubicin
异甘草酸镁对表阿霉素肝性脑病的改善作用
  • DOI：
    10.1016/j.intimp.2019.105774
  • 发表时间：
    2019-10-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Jiang, Wenjiao;Guo, Huijie;Hao, Kun
  • 通讯作者：
    Hao, Kun
Magnesium isoglycyrrhizinate prevents the nonalcoholic hepatic steatosis via regulating energy homeostasis
异甘草酸镁通过调节能量稳态预防非酒精性肝脂肪变性
  • DOI：
    10.1111/jcmm.15230
  • 发表时间：
    2020-05-15
  • 期刊：
    JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Jiang, Wenjiao;Xu, Shiyu;Hao, Kun
  • 通讯作者：
    Hao, Kun
A robust LC-MS/MS method for the simultaneous determination of docetaxel and voriconazole in rat plasma and its application to pharmacokinetic studies
一种同时测定大鼠血浆中多西紫杉醇和伏立康唑的稳健 LC-MS/MS 方法及其在药代动力学研究中的应用
  • DOI：
    10.1002/bmc.4246
  • 发表时间：
    2018-08-01
  • 期刊：
    BIOMEDICAL CHROMATOGRAPHY
  • 影响因子：
    1.8
  • 作者：
    Pei, Xuexue;Li, Peijin;Hao, Kun
  • 通讯作者：
    Hao, Kun

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    --
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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    刘立新

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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