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Nmnat在维持神经轴突完整性中的作用和分子机理
结题报告
批准号:
31471017
项目类别:
面上项目
资助金额:
80.0 万元
负责人:
方燕姗
学科分类:
C0901.分子与细胞神经生物学
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
栾菊敏、马志伟、李琴琴、曹旭、王青瑶、王海琼、孙行
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中文摘要
神经轴突变性是急性神经损伤和多种慢性神经退行性疾病中的常见病变。轴突变性是一个积极主动、被高度调控的过程,譬如在动物体内高表达烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(Nmnat)可以显著推迟受损神经轴突的变性坏死。不仅如此,申请人在最近的工作中发现,降低生物体内Nmnat水平可以引发神经轴突自发性的变性坏死。由此可见,内源性的Nmnat基因对于维持神经轴突完整性起着不可或缺的重要作用,但其神经保护的分子机理尚不清楚。在本课题组的前期工作中,我们创建了一个基于果蝇翼神经束的新型神经损伤活体动物模型。在本项目中,我们计划运用这一模型结合高通量细胞筛选实验,全面、系统化地揭示介导Nmnat神经保护功能的上游调节机制和下游作用分子,以此深入研究生物体内调控神经轴突退化变性坏死的分子机理,并为研制和开发治疗神经损伤和神经退行性疾病的新型药物奠定基础。
英文摘要
Axonal degeneration is the pivotal pathological event of acute traumatic neural injury as well as many chronic neurodegenerative diseases. It is an active, highly regulated cellular program. For example, upregulation of nicotinamide mononucleotide adenosyltransferase (Nmnat) can significantly delay axonal degeneration. Moreover, we have recently found that knockdown of Nmnat led to spontaneous axonal degeneration in vivo, indicating that the endogenous Nmnat gene plays an essential role in maintaining axonal integrity. Nevertheless, little is known about the molecular mechanism of Nmnat's neuroprotective function. We have recently developed a novel in vivo model of nerve injury based on the Drosophila wing axon (DWA). In this study, we plan to use this DWA model combined with cell-based high-throughput screening to carry out a comprehensive and systematic study to reveal the upstream regulatory mechanism and downstream targets that mediate Nmnat's neuroprotective function. By such study, we hope to discover the key genes and core mechanisms regulating axonal degeneration and to provide the foundation for developing new drugs for treating neural injury and neurodegenerative diseases.
神经轴突变性是急性神经损伤和多种慢性神经退行性疾病中的常见病变。轴突变性是一个积极主动、被高度调控的过程,譬如在动物体内高表达烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶 (Nmnat) 可以显著推迟受损神经轴突的变性坏死。不仅如此,降低生物体内Nmnat 水平可以引发神经轴突自发性的变性坏死。由此可见,内源性的Nmnat 基因对于维持神经轴突完整性起着不可或缺的重要作用。在本项目的前期工作中,我们创建了一个基于果蝇翼神经束的新型神经损伤活体动物模型。在本项目实施过程中,我们运用这一模型结合高通量细胞筛选实验,寻找参与Nmnat 神经保护功能的上下游调控基因,并同时对介导损伤和退行性疾病中神经轴突变性的新分子、新机制进行探索和发现。通过结合果蝇模型、哺乳动物细胞、小鼠原代神经元培养、小鼠坐骨神经等多种体内体外神经轴突模型,我们发现了一系列重要结果,主要包括:(1) 线粒体质量控制和线粒体自噬基因PINK1和Parkin在aging的过程中对神经束完整性和神经轴突变性过程中的重要作用;(2)PINK1和Parkin基因在神经退行性疾病ALS中在神经元中发生RNA、蛋白等多水平的异常改变;(3)首次发现 ESCRT复合物Vps4水平在神经损伤后迅速下降造成自噬潮 (autophagic flux) 紊乱从而引发轴突变性等。以上工作以及项目其它相关成果先后发表了6篇SCI科研论文,分别发表在Science Advances, Cell Research, Aging Cell, Journal of Cell Biology, Cell Death and Disease等国际知名学术杂志上。本项目研究加深了我们对于生物体内调控神经轴突退化变性坏死的分子机理的理解,为研制和开发治疗神经损伤和神经退行性疾病的新型药物靶点奠定了良好基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
In vivo imaging reveals mitophagy independence in the maintenance of axonal mitochondria during normal aging.
体内成像揭示正常衰老过程中轴突线粒体维持的线粒体自噬独立性
DOI:10.1111/acel.12654
发表时间:2017-10
期刊:Aging cell
影响因子:7.8
作者:Cao X;Wang H;Wang Z;Wang Q;Zhang S;Deng Y;Fang Y
通讯作者:Fang Y
PARylation regulates stress granule dynamics, phase separation, and neurotoxicity of disease-related RNA-binding proteins
PARylation 调节应激颗粒动力学、相分离和疾病相关 RNA 结合蛋白的神经毒性。
DOI:10.1038/s41422-019-0141-z
发表时间:2019-03-01
期刊:CELL RESEARCH
影响因子:44.1
作者:Duan, Yongjia;Du, Aiying;Fang, Yanshan
通讯作者:Fang, Yanshan
Rapid depletion of ESCRT protein Vps4 underlies injury-induced autophagic impediment and Wallerian degeneration
ESCRT 蛋白 Vps4 的快速消耗是损伤引起的自噬障碍和华勒变性的基础
DOI:10.1126/sciadv.aav4971
发表时间:2019-02
期刊:Science Advances
影响因子:13.6
作者:Wang Haiqiong;Wang Xuejie;Zhang Kai;Wang Qingyao;Cao Xu;Wang Zhao;Zhang Shuang;Li Ang;Liu Kai;Fang Yanshan
通讯作者:Fang Yanshan
Distinct multilevel misregulations of Parkin and PINK1 revealed in cell and animal models of TDP-43 proteinopathy.
TDP-43 蛋白病的细胞和动物模型揭示了 Parkin 和 PINK1 的明显多级失调
DOI:10.1038/s41419-018-1022-y
发表时间:2018-09-20
期刊:Cell death & disease
影响因子:9
作者:Sun X;Duan Y;Qin C;Li JC;Duan G;Deng X;Ni J;Cao X;Xiang K;Tian K;Chen CH;Li A;Fang Y
通讯作者:Fang Y
Transducing oxidative stress to death signals in neurons.
将氧化应激转化为神经元死亡信号
DOI:10.1083/jcb.201510105
发表时间:2015-11-23
期刊:The Journal of cell biology
影响因子:--
作者:Cao X;Fang Y
通讯作者:Fang Y
多聚(ADP-核糖)聚合酶PARP调控疾病相关RNA结合蛋白的细胞和分子机理研究
ESCRT蛋白Vps4在神经损伤引起的轴突自噬和沃勒变性中的作用和机制研究
新型肌萎缩性侧索硬化症动物模型的构建及其在大规模筛选中的应用
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