Nmnat在维持神经轴突完整性中的作用和分子机理

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31471017
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    方燕姗
  • 依托单位：
    中国科学院上海有机化学研究所
  • 学科分类：
    C0901.分子与细胞神经生物学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Axonal degeneration is the pivotal pathological event of acute traumatic neural injury as well as many chronic neurodegenerative diseases. It is an active, highly regulated cellular program. For example, upregulation of nicotinamide mononucleotide adenosyltransferase (Nmnat) can significantly delay axonal degeneration. Moreover, we have recently found that knockdown of Nmnat led to spontaneous axonal degeneration in vivo, indicating that the endogenous Nmnat gene plays an essential role in maintaining axonal integrity. Nevertheless, little is known about the molecular mechanism of Nmnat's neuroprotective function. We have recently developed a novel in vivo model of nerve injury based on the Drosophila wing axon (DWA). In this study, we plan to use this DWA model combined with cell-based high-throughput screening to carry out a comprehensive and systematic study to reveal the upstream regulatory mechanism and downstream targets that mediate Nmnat's neuroprotective function. By such study, we hope to discover the key genes and core mechanisms regulating axonal degeneration and to provide the foundation for developing new drugs for treating neural injury and neurodegenerative diseases.
神经轴突变性是急性神经损伤和多种慢性神经退行性疾病中的常见病变。轴突变性是一个积极主动、被高度调控的过程，譬如在动物体内高表达烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(Nmnat)可以显著推迟受损神经轴突的变性坏死。不仅如此，申请人在最近的工作中发现，降低生物体内Nmnat水平可以引发神经轴突自发性的变性坏死。由此可见，内源性的Nmnat基因对于维持神经轴突完整性起着不可或缺的重要作用，但其神经保护的分子机理尚不清楚。在本课题组的前期工作中，我们创建了一个基于果蝇翼神经束的新型神经损伤活体动物模型。在本项目中，我们计划运用这一模型结合高通量细胞筛选实验，全面、系统化地揭示介导Nmnat神经保护功能的上游调节机制和下游作用分子，以此深入研究生物体内调控神经轴突退化变性坏死的分子机理，并为研制和开发治疗神经损伤和神经退行性疾病的新型药物奠定基础。

结项摘要

神经轴突变性是急性神经损伤和多种慢性神经退行性疾病中的常见病变。轴突变性是一个积极主动、被高度调控的过程，譬如在动物体内高表达烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶 (Nmnat) 可以显著推迟受损神经轴突的变性坏死。不仅如此，降低生物体内Nmnat 水平可以引发神经轴突自发性的变性坏死。由此可见，内源性的Nmnat 基因对于维持神经轴突完整性起着不可或缺的重要作用。在本项目的前期工作中，我们创建了一个基于果蝇翼神经束的新型神经损伤活体动物模型。在本项目实施过程中，我们运用这一模型结合高通量细胞筛选实验，寻找参与Nmnat 神经保护功能的上下游调控基因，并同时对介导损伤和退行性疾病中神经轴突变性的新分子、新机制进行探索和发现。通过结合果蝇模型、哺乳动物细胞、小鼠原代神经元培养、小鼠坐骨神经等多种体内体外神经轴突模型，我们发现了一系列重要结果，主要包括：(1) 线粒体质量控制和线粒体自噬基因PINK1和Parkin在aging的过程中对神经束完整性和神经轴突变性过程中的重要作用；（2）PINK1和Parkin基因在神经退行性疾病ALS中在神经元中发生RNA、蛋白等多水平的异常改变；（3）首次发现 ESCRT复合物Vps4水平在神经损伤后迅速下降造成自噬潮 (autophagic flux) 紊乱从而引发轴突变性等。以上工作以及项目其它相关成果先后发表了6篇SCI科研论文，分别发表在Science Advances, Cell Research, Aging Cell, Journal of Cell Biology, Cell Death and Disease等国际知名学术杂志上。本项目研究加深了我们对于生物体内调控神经轴突退化变性坏死的分子机理的理解，为研制和开发治疗神经损伤和神经退行性疾病的新型药物靶点奠定了良好基础。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Transducing oxidative stress to death signals in neurons.
将氧化应激转化为神经元死亡信号
  • DOI：
    10.1083/jcb.201510105
  • 发表时间：
    2015-11-23
  • 期刊：
    The Journal of cell biology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Cao X;Fang Y
  • 通讯作者：
    Fang Y
PARylation regulates stress granule dynamics, phase separation, and neurotoxicity of disease-related RNA-binding proteins
PARylation 调节应激颗粒动力学、相分离和疾病相关 RNA 结合蛋白的神经毒性。
  • DOI：
    10.1038/s41422-019-0141-z
  • 发表时间：
    2019-03-01
  • 期刊：
    CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    44.1
  • 作者：
    Duan, Yongjia;Du, Aiying;Fang, Yanshan
  • 通讯作者：
    Fang, Yanshan
Distinct multilevel misregulations of Parkin and PINK1 revealed in cell and animal models of TDP-43 proteinopathy.
TDP-43 蛋白病的细胞和动物模型揭示了 Parkin 和 PINK1 的明显多级失调
  • DOI：
    10.1038/s41419-018-1022-y
  • 发表时间：
    2018-09-20
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Sun X;Duan Y;Qin C;Li JC;Duan G;Deng X;Ni J;Cao X;Xiang K;Tian K;Chen CH;Li A;Fang Y
  • 通讯作者：
    Fang Y
Rapid depletion of ESCRT protein Vps4 underlies injury-induced autophagic impediment and Wallerian degeneration
ESCRT 蛋白 Vps4 的快速消耗是损伤引起的自噬障碍和华勒变性的基础
  • DOI：
    10.1126/sciadv.aav4971
  • 发表时间：
    2019-02
  • 期刊：
    Science Advances
  • 影响因子：
    13.6
  • 作者：
    Wang Haiqiong;Wang Xuejie;Zhang Kai;Wang Qingyao;Cao Xu;Wang Zhao;Zhang Shuang;Li Ang;Liu Kai;Fang Yanshan
  • 通讯作者：
    Fang Yanshan
In vivo imaging reveals mitophagy independence in the maintenance of axonal mitochondria during normal aging.
体内成像揭示正常衰老过程中轴突线粒体维持的线粒体自噬独立性
  • DOI：
    10.1111/acel.12654
  • 发表时间：
    2017-10
  • 期刊：
    Aging cell
  • 影响因子：
    7.8
  • 作者：
    Cao X;Wang H;Wang Z;Wang Q;Zhang S;Deng Y;Fang Y
  • 通讯作者：
    Fang Y

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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