TWEAK活化Fn14-ADAM17-EGFR信号轴促进大疱性类天疱疮水疱形成的分子机制
结题报告
批准号:
81803137
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
22.0 万元
负责人:
刘亚乐
依托单位:
学科分类:
H1202.皮肤免疫性疾病
结题年份:
2021
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
贾金靖、周莉、左赛杰、王绘霞、王晓宇、陆美、翟思月
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中文摘要
表皮下水疱形成是大疱性类天疱疮(BP)最主要的临床病理特征。BP180蛋白是BP致病性自身抗体的主要作用靶点,在BP水疱形成中发挥关键作用,但作用机制尚不明确。我们初步发现,TWEAK在BP患者血清和皮损组织中高表达,其与受体Fn14结合后上调ADAM17,促使BP180水解,导致真皮-表皮连接结构破坏和水疱形成。同时文献显示,ADAM17诱导表皮生长因子(EGF)释放,结合EGF受体(EGFR),活化下游信号,可能与角质形成细胞表面BP180脱落有关。因此,我们提出“TWEAK活化Fn14-ADAM17-EGFR信号轴参与BP水疱形成”的学术假设。本研究拟借助BP动物模型、细胞培养和siRNA转染等技术,研究TWEAK促进BP模型水疱形成及角质形成细胞中Fn14调控ADAM17和EGFR的确切信号链机制。本课题结果有助于准确阐明BP水疱形成的分子机制,并为探索BP的靶向治疗奠定理论基础。
英文摘要
Subepidermal blistering is the major pathological characteristic of bullous pemphigoid (BP). BP180 is the key target of pathogenic autoantibodies in BP and plays a pivotal role in blister formation although the mechanism remains unclear. Our previous studies found that the level of tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) is elevated in both sera and lesions of BP patients. Fibroblast growth factor inducible 14 (Fn14) is the receptor of TWEAK. TWEAK/Fn14 interaction upregulates ADAM17, which can hydrolyze BP180, resulting in the destruction of dermal-epidermal junction and the formation of blister. Other documents showed that ADAM17 promotes the release of epidermal growth factor (EGF), which binds to EGF Receptor (EGFR) and is associated with BP180 shedding in keratinocytes. Hence, we hypothesize that TWEAK is involved in BP through activating Fn14-ADAM17-EGFR axis. In this project, we try to validate our hypothesis by investigating the effects of TWEAK-Fn14 signals on ADAM17 and EGFR. The main techniques include establishment of BP murine model, cell culture, siRNA transfection, TWEAK stimulation, etc. The results from this project will benefit the elucidation of accurate molecular mechanisms underlying bullae formation and provide theoretical foundation for targeted therapies of BP.
皮下水疱形成是大疱性类天疱疮(BP)最主要的临床病理特征,然而BP180是如何变成自身抗原,促使抗BP180自身抗体产生的作用机制尚不明确。申请者发现TWEAK/Fn14信号在BP患者血清和皮损组织中异常激活,通过与其受体Fn14结合后上调TGF-α,诱导基质金属蛋白酶MMP7、MMP8和MMP9的合成,水解BP180;同时上调CXCL9、CXCL10、CXCL11和CCL5,趋化表达CXCR3的T细胞、NK细胞、单核/巨噬细胞和树突状细胞以及表达CCR3的嗜酸性粒细胞,促使活化的适应性免疫系统产生抗BP180自身抗体。在本课题,我们先检测了BP皮损,发现 EGFR信号的活化及磷酸化,而TGF-α为主要配体。进而我们用体外实验发现TWEAK上调EGFR配体TGF-α,Fn14 siRNA 转染后TGF-α水平明显降低。活化的TGF-α进而通过PI3K/Akt信号通路,作用于BP180。我们还利用杂交瘤细胞技术,构建了靶向小鼠BP180 NC15A的杂交瘤单抗,免疫荧光实验和盐裂实验证明该抗体可以与小鼠真表皮连接部位的BP180特异性地结合。我们构建BP小鼠模型后施加 TWEAK 刺激,发现 Fn14敲除组的小鼠皮损明显改善,包括皮损组织中TGF-αmRNA和蛋白水平降低。这些结果阐明了TWEAK活化的Fn14-ADAM17-EGFR信号轴是促使BP180形成自身抗原和诱导BP水疱形成的机制,为探索阻断其致病效应的新疗法奠定了基础。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Involvement of the cytokine TWEAK in the pathogenesis of psoriasis vulgaris, pustular psoriasis, and erythrodermic psoriasis
细胞因子 TWEAK 参与寻常型银屑病、脓疱型银屑病和红皮病型银屑病的发病机制。
DOI:10.1016/j.cyto.2020.155391
发表时间:2021-02-01
期刊:CYTOKINE
影响因子:3.8
作者:Wang, Huixia;Wang, Sijia;Liu, Yale
通讯作者:Liu, Yale
DOI:--
发表时间:2019
期刊:中国麻风皮肤病杂志
影响因子:--
作者:王思佳;顾汉江;张德武;刘亚乐
通讯作者:刘亚乐
Plasma levels of D‑dimer and fbrin degradation products correlate with bullous pemphigoid severity: a cross‑sectional study
血浆 D 二聚体和纤维蛋白降解产物水平与大疱性类天疱疮严重程度相关:一项横断面研究
DOI:--
发表时间:2021
期刊:Sci Rep
影响因子:--
作者:Sijia Wang;Mei Lu;Zijun Zhao;Xueting Peng;Liang Li;Chuantao Cheng;Min Fang;Yumin Xia;Yale Liu
通讯作者:Yale Liu
抗BP180抗体活化基底层角质形成细胞中Fn14-TRAF2-ZFP36轴促进大疱性类天疱疮炎症反应的机制探究
  • 批准号:
    82373476
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    49万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    刘亚乐
  • 依托单位:
国内基金
海外基金