利用小分子活性化合物探讨调节高密度脂蛋白受体表达的信号转导途径

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要病理基础，HDL的抗动脉粥样硬化作用主要基于其参与的胆固醇逆转运（RCT）过程。HDL受体在RCT的初始和终末步骤发挥重要作用，被认为是发现新型心血管药物的潜在靶标。本课题组以人HDL受体CLA-1基因的转录调控为靶点，建立了CLA-1表达上调剂高通量筛选模型。利用此模型筛选得到以曲古抑菌素A（TSA）为代表的多个能够上调CLA-1表达的小分子活性化合物。本项目将利用化学合成的方法，有选择性的对TSA进行结构改造和修饰，从中寻找该类化合物促进CLA-1基因转录的主要药效基团；更进一步的，以结构改造获得的活性更强且作用专一的小分子化合物为探针，进一步探索CLA-1基因转录调控的确切机制及其上游的信号转导通路。CLA-1基因转录调控机制的阐明将有助于深刻理解HDL受体的表达对RCT和动脉粥样硬化的影响，对于探索开发新型抗动脉粥样硬化药物具有重要的科学意义。