AID加速BCR-ABL1阳性急性B淋巴细胞白血病进展的机制研究
结题报告
批准号:
81801581
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
22.0 万元
负责人:
董艳迎
依托单位:
学科分类:
H1104.炎症、感染与免疫
结题年份:
2021
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
白菊、薛丽、张彦平、张萍、原萌
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中文摘要
BCR-ABL1+B-ALL除特征性的BCR-ABL1融合基因外,二次获得的基因损害形式多样,协同BCR-ABL1共同促进ALL进展。活化诱导的胞嘧啶脱氨酶(AID)在生发中心B细胞中介导的SHM和CSR是形成Ig分子多样性的重要机制。反复感染可以诱导AID的异常表达,其在非Ig基因上的作用与机体多系统肿瘤发生有关。为了揭示AID在BCR-ABL1+B-ALL中的作用,通过建立LPS和IL-4刺激的BCR-ABL1+B-ALL小鼠模型,证明促炎性因子诱导白血病细胞高表达AID。AID影响白血病细胞对伊马替尼的敏感性,参与BCR-ABL1融合基因或其他基因组基因的DNA损伤。利用生物信息学方法筛选出AID的脱靶功能基因,直接证实AID加剧了BCR-ABL1+B-ALL基因组的不稳定性,促进疾病进展。因此,研究AID在BCR-ABL1+B-ALL中的作用对寻找治疗靶点有重要意义。
英文摘要
BCR-ABL1 positive acute B lymphoblastic leukemia (BCR-ABL1+B-ALL) often acquires the secondary genetic lesions besides BCR-ABL1, which would act together to accelerate disease progression. Activation-induced cytidine deaminase (AID) initiates Immunologlobin (Ig) gene somatic hypermutation (SHM) and class switch recombination (CSR) in the germinal center B cell, which are essential for the formation of Igs diversity. Repeating infection induces the aberrant expression of AID. The effects of AID in the non-Ig genes are associated with the development of multi-system tumor. To study the function of AID in the BCR-ABL1+B-ALL, we establish BCR-ABL1+ B-ALL mouse model stimulated by LPS and IL-4 to demonstrate that the pro-inflammatory factors induce continuously AID expression on the BCR-ABL1+B-ALL leukemia cells. AID affects the sensitivity of leukemia cells to imatinib and participates in the DNA damage of BCR-ABL1 fusion gene and other genomic genes. Then, we perform bioinformatics methods to screen the off-target function genes in the disease. Our work will directly confirm that AID accelerates BCR-ABL1+B-ALL genomic instability and promote the disease progression. Dissecting the contribution of AID should not only provide valuable mechanistic insights, but will also be a new therapeutic direction.
背景:BCR-ABL1阳性的急性B淋巴细胞白血病(BCR-ABL1+ B-ALL)患者常伴随反复感染,易对酪氨酸激酶抑制剂耐药,长期生存率低,BCR-ABL1+ B-ALL快速进展是白血病细胞和肿瘤微环境共同作用的结果。活化诱导的胞嘧啶脱氨基酶(Aid)在外周器官生发中心B细胞中介导Ig(Immunoglobulin,Ig)基因发生高频突变(SHM)和类别转换(CSR),产生高亲和力并具有不同效应功能的抗体。慢性炎症或肿瘤微环境可以诱导Aid的异常表达,导致Aid在非Ig基因引入突变或造成易位,促进多种肿瘤的发生。.研究内容及结果:1)通过建立炎症刺激的BCR-ABL1+ B-ALL小鼠模型,证明炎症刺激增加BCR-ABL1+ B-ALL细胞中Aid的表达,加速BCR-ABL1+ B-ALL病程进展;2)利用CRISPR/Cas9技术证明Aid缺失抑制BCR-ABL1+ B-ALL细胞的增殖并降低基因组不稳定性,阻止BCR-ABL1+ B-ALL小鼠的白血病发生或减缓白血病的病程进展;3)利用RNA-seq确定Aid表达变化是否影响BCR-ABL1+ B-ALL细胞的全基因表达谱,结果显示Aid上调DNA损伤修复基因的表达并抑制BCR-ABL1+ B-ALL细胞中促凋亡基因的表达;4)利用蛋白质免疫共沉淀实验阐明炎症刺激的BCR-ABL1+ B-ALL细胞中Aid和Hsp90的关系,证明在炎症刺激的BCR-ABL1+ B-ALL细胞中,Aid和Hsp90形成复合体,Hsp90保护Aid蛋白不被蛋白酶体途径降解,Hsp90抑制剂显著降低Aid蛋白水平,有效杀伤炎症刺激的BCR-ABL1+ B-ALL细胞,并显著减缓BCR-ABL1+ B-ALL炎症刺激小鼠的病程进展。.科学意义:研究炎症刺激对BCR-ABL1+ B-ALL进展的影响及作用机制,为临床BCR-ABL1+ B-ALL病人的治疗提供新的思路。
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Involvement of Blnk and Foxo1 in tumor suppression in BCR‑ABL1‑transformed pro‑B cells.
Blnk 和 Foxo1 参与 BCR-ABL1 转化的 pro-B 细胞的肿瘤抑制
DOI:10.3892/or.2020.7888
发表时间:2021-03
期刊:Oncology reports
影响因子:4.2
作者:Zhang P;Wang Y;Qin M;Li D;Odhiambo WO;Yuan M;Lv Z;Liu C;Ma Y;Dong Y;Ji Y
通讯作者:Ji Y
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