基于“类结构同法表征”多技术集成的中药质量标准研究新模式

Currently TCM species-oriented quality standards have exhibited some insufficiencies: diversified analytical methods, low applicability, failing to discriminate confused and adulterants, etc. This project presents a concept namely “Monomethod Characterization of Structure Analogs”. Its essence is, based on the structure classes, to establish analogs-based analytical approaches that are applicable to the quality evaluation of TCM materials, extractives, and Chinese patent medicines. Using the congeneric Panax-derived TCM as a model, ginsenoside multi-dimensional information library (high-resolution MS, quantitative structure-retention relationship-predicted retention time and collision cross section) is constructed for TCM chemical basis investigation. DNA barcoding, targeted monitoring of identity markers, and characteristic fingerprint (selective monitoring of ginsenoside in-source CID product ions) are utilized for TCM authentication, while multi-heart cutting two-dimensional liquid chromatography/CAD-“simultaneous determination of multicomponents with single reference standard” for multicomponent quantitative assays. A multi-species (Ginseng Radix et Rhizoma, Ginseng Radix et Rhizoma Rubra, Panacis Quinquefolii Radix, and Notoginseng Radix et Rhizoma, etc), multi-use (TCM materials, extractives, and Chinese patent medicines), multi-level (DNA and metabolome), and multi-layer (qualitative and quantitative) quality standard elaboration mode is newly created. Efficient and highly applicable quality standards will be beneficial to the quality supervision of TCM, in particular the Chinese patent medicines, and put forward better development of TCM industry.

当前以品种导向构建的中药质量标准表现出局限性：分析方法各异、通用性差，难以同时甄别易混淆品、掺假品等。本课题提出“类结构同法表征”理念，即根据化学成分类别，分别建立一类结构通用的分析方法，同时适用于中药材-提取物-中成药的质量评价。以人参属来源多品种中药为模板，构建基于“人参皂苷多维信息库”（高分辨质谱、定量结构保留关系模型预测的保留时间与碰撞截面值）的中药物质基础研究方法，基于DNA条形码、鉴别标志物靶向监测、特征图谱（人参皂苷正离子源内裂解产物离子选择性监测法）的中药鉴别方法，基于多中心切割二维液相串接CAD-“一测多评”技术的中药多成分含量测定方法，创建多品种（人参、红参、西洋参、三七等）、多用途（中药材、提取物、中成药）、多水平（DNA与代谢组）、多层次（定性与定量）的中药质量标准研究新模式。高效、通用性强的中药质量标准将有益于中药（特别是中成药）质量监管，促进中药产业向好发展。

当前以品种导向构建中药质量标准的研究策略表现出局限性：分析方法各异、通用性差，难以同时甄别易混淆及掺假品等。本课题以多基原人参属中药为模板，提出“类结构同法表征”理念，验证其在中药材-提取物-中成药质量评价中的可行性。（1）构建HILIC-RPLC、IEC-HILIC-RPLC串接IM-QTOF-MS或Q-Orbitrap-MS多维色谱增强表征策略，发展大规模分子预测虚拟数据库-MDF-DDA拟靶向质谱扫描策略，深度表征人参类中药中皂苷结构；利用机器学习手段构建tR及CCS预测模型，基于106种标准品数据构建包含579种结构的“人参皂苷多维信息数据库”，并成功用于多种人参类产品中（药材、提取物、配方颗粒、中成药）人参皂苷的快速精确表征，大幅提升对同分异构体的区分。（2）构建DNA条形码技术实现四种人参属药材及两种中成药的精准鉴别，对于DNA降解严重的中成药亦成功检定药材基原。（3）构建多种连动式质谱采集方法实现人参皂苷的“分类表征”；基于262种离子对MRM监测构建一种拟靶向代谢组学差异分析技术，初步建立12味人参类中药“鉴别标志物”，并同时用于15种中成药中人参类中药的鉴定与区分；利用正离子模式源内裂解苷元碎片靶向监测，构建一种不受化学基质影响的新颖人参皂苷特征图谱技术，能够实现中药材与中成药中人参皂苷的非靶向整体表征，有效区分人参类中药。（4）构建MHC-2DLC/CAD技术同时测定28种中成药中16种人参皂苷的绝对含量，基于一法实现中药材-中成药普适的人参皂苷定量评价。（5）构建中药多糖分级表征策略，在总多糖、部分水解寡糖、完全水解单糖三水平实现多种人参属根类中药多糖组分的整体表征与差异分析，为人参属中药的区分提供多糖证据。通过本课题研究，共发表第一或通讯作者SCI论文19篇，包括Nat. Prod. Rep.、Carbohydr. Polym.、Anal. Chim. Acta等中科院一区期刊7篇，J. Chromatogr. A、Arab. J. Chem.等二区期刊10篇）；以第一发明人申请发明专利18项，其中授权2项；培养研究生11名；参加国际国内学术会议作报告共计9次。本课题初步验证了“类结构同法表征”的可行性，为中药质量控制提供了一种崭新的视角。

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