大电导钙激活钾通道（BKCa)开放剂治疗阿尔茨海默病模型小鼠的神经生物学研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81300942
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    王丽
  • 依托单位：
    中日友好医院
  • 学科分类：
    H0902.意识障碍与认知功能障碍
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2016-12-31

项目摘要

For the treatment of Alzheimer's disease (AD) is limited, explore new therapeutic method is the hot spot of the current study. It is proposed that intracellular amyloidβ (Aβ) , before extracellular plaque formation, triggers cognitive deficits in Alzheimer's disease (AD). Our previous work found that spike width was broadened by injecting Aβ1-42 protein into mouse neocortical pyramidal cells through whole-cell patch pipettes. The effect was mimicked by charybdotoxin, a blocker of large-conductance Ca2+ activated K+ (BKCa) channels, and blocked by isopimaric acid, a BKCa channel opener. In young AD model mice, We also confirmed spike broadening by Aβ1-42. These findings suggest that the suppression of BKCa channels by intracellular Aβ1-42 is a key mechanism for early dysfunction in the AD brain. This project put forward the application of BKCa channel opener in the treatment of AD model mice, to explore new methods for the treatment of AD. We will use behavioral methods to evaluate learning and memory function of mice. We will observe the changes of synaptic plasticity in the hippocampus and neural excitability in neocortical pyramidal cells by electrophysiological techniques. We will check soluble Aβ42 concentration and the expression of homer proteins in the brain by molecular biology techniques. This study will provide important theoretical basis for new drug targets for the treatment of AD.
目前对于阿尔茨海默病（AD）的治疗手段有限，相关的药物疗效一般,探寻新的治疗方法是当前研究的热点。β-淀粉样蛋白(Aβ)是AD核心的病理机制，是最早的损害突触完整性和可塑性的因素。我们前期工作发现向大鼠的新皮层锥体细胞注射Aβ1-42使锋电位增宽，该作用可以被钾通道阻滞剂模拟，被大电导钙激活钾通道（BKCa）开放剂逆转。提示细胞内Aβ1-42抑制BKCa通道是AD脑早期功能障碍的关键机制。在年轻AD模型小鼠中也证实了细胞内Aβ抑制BKCa通道活性。本项目据此提出应用BKCa通道开放剂治疗AD模型小鼠，探索治疗AD的新方法。我们将利用行为学方法评价小鼠的学习和记忆功能；通过电生理技术观察海马区突触的可塑性及新皮层锥体细胞的兴奋性变化；通过分子生物学方法观察脑内homer1a及homer1b/c蛋白表达及可溶性Aβ42 含量变化。本研究将为寻找新的药物靶点治疗AD提供重要的理论依据。

结项摘要

我们前期工作发现向大鼠的新皮层锥体细胞注射Aβ42使锋电位增宽，该作用可以被钾通道阻滞剂模拟，被大电导钙激活钾通道（BKCa）开放剂逆转。提示细胞内Aβ42抑制BKCa通道是AD脑早期功能障碍的关键机制。据此提出应用BKCa通道开放剂—异海松酸（ISO）治疗AD模型小鼠，探索治疗AD的新方法。方法 应用脑立体定位仪向4月龄雄性APP/PS1小鼠和野生型（WT）小鼠左侧侧脑室植入连接Alzet微量渗透压泵的套管，持续性微量注射ISO或DMSO治疗。第3周开始在体进行行为学实验后制备海马脑片，检测海马CA1区突触可塑性及神经元的兴奋性。采用ELISA方法检测海马Aβ42含量变化。结果 APP/PS1+DMSO组的新物体识别指数与WT+DMSO组比较显著降低，APP/PS1+ISO组较APP/PS1+DMSO组的新物体识别指数显著升高（P＜0.01）。定位航行试验的逃避潜伏期，第3-5天APP/PS1+DMSO组与WT+DMSO组比较显著延长，第4-5天APP/PS1+ISO组较APP/PS1+DMSO组显著缩短（P＜0.05）。空间探索实验显示APP/PS1+DMSO组小鼠穿越平台区时间百分比和穿越平台次数较WT+DMSO组显著降低，APP/PS1+ISO组小鼠穿越平台区时间百分比和穿越平台次数较APP/PS1+DMSO组显著增加（P＜0.05）。与WT+DMSO组相比，APP/PS1+DMSO组海马LTP显著下降，APP/PS1+ISO组海马LTP与APP/PS1+DMSO组相比显著升高（P＜0.01）。与WT+DMSO组比较，APP/PS1+DMSO组海马神经元的动作电位发放频率显著增加（P＜0.01），５峰电位序列平均峰电位半宽度显著增宽（P＜0.05）；与APP/PS1+DMSO组相比，APP/PS1+ISO组海马神经元的动作电位发放频率显著降低（P＜0.01），５峰电位序列平均峰电位半宽度显著缩窄（P＜0.05）。与WT+DMSO组相比，APP/PS1+DMSO组海马Aβ42含量显著升高，APP/PS1+ISO组海马Aβ42含量与APP/PS1+DMSO组相比显著下降（P＜0.05）。结论 ISO通过易化BKCa通道，降低神经元兴奋性、清除Aβ42、提高海马突触可塑性并改善学习和记忆能力。本研究为寻找新的药物靶点治疗AD提供重要的理论依据。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（1）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
异海松酸对APP/PS1小鼠学习记忆功能及突触可塑性的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中华行为医学与脑科学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    段晓慧;董明睿;夏启胜;王康
  • 通讯作者：
    王康
APP/PS-1/tau三转基因阿尔茨海默病模型小鼠早期认知功能研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国现代神经疾病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    顾卫红;水源;山本亮;加藤伸郎
  • 通讯作者：
    加藤伸郎
转基因阿尔茨海默病小鼠早期认知功能损伤及神经电生理研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中华行为医学与脑科学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王丽;刘尊敬;焦劲松;水源;山本亮;加藤伸郎
  • 通讯作者：
    加藤伸郎
Homer1a disruption increases vulnerability to predictable subtle stress normally sub-threshold for behavioral changes
Homer1a 中断增加了对可预测的微妙压力的脆弱性，通常低于行为变化的阈值
  • DOI：
    10.1016/j.brainres.2015.02.008
  • 发表时间：
    2015-04-24
  • 期刊：
    BRAIN RESEARCH
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Shui, Yuan;Wang, Li;Kato, Nobuo
  • 通讯作者：
    Kato, Nobuo
滥用笑气中毒致神经系统损害一例
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中国现代神经疾病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    顾卫红;刘尊敬;孙青;焦劲松
  • 通讯作者：
    焦劲松

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

常见肠、肝、肾疾病以及糖尿病状态下相关药物转运体的变化及其应用意义
  • DOI：
    10.16438/j.0513-4870.2015.02.014
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    药学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王丽;刘克辛
  • 通讯作者：
    刘克辛
不同生态条件下氮肥优化管理对杂交中稻稻米品质的影响
  • DOI：
    10.13930/j.cnki.cjea.181087
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国生态农业学报（中英版）
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李书先;蒲石林;邓飞;王丽;胡慧;廖爽;李武;任万军
  • 通讯作者：
    任万军
基于全电子联锁的车站现场联锁模拟试验研究
  • DOI：
    10.19549/j.issn.1001-683x.2020.02.017
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中国铁路
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王丽;刘逸明;丁新魁;齐志华
  • 通讯作者：
    齐志华
弹光调制傅里叶变换光谱仪中数据通信
  • DOI：
    10.16208/j.issn1000-7024.2016.10.046
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    计算机工程与设计
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李珊;陈媛媛;王志斌;张敏娟;王丽;谭绪祥;李克武
  • 通讯作者：
    李克武
血浆N末端B型脑钠肽前体与急性ST段抬高型心肌梗死临床预后的相关性
  • DOI：
    10.13507/j.issn.1674-3474.2017.03.010
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中华实用诊断与治疗杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王丽;华琦;王云飞;李小明;王军;翟真;马国栋;李静
  • 通讯作者：
    李静

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码