MMP9介导的NGF代谢异常致中枢胆碱能神经损伤——术后认知功能障碍的新机制
结题报告
批准号:
81571030
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
苏殿三
依托单位:
学科分类:
H0902.意识障碍与认知功能障碍
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
孙大金、陈雪梅、李佩盈、徐欢、黄莉莉、秦懿、葛家希
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中文摘要
术后认知功能障碍(POCD)可以增加围术期发病率和死亡率,已经成为一个临床上亟待解决的重要问题,但其发病机制仍然不清楚。我们先前的研究发现术后中枢胆碱能神经元损伤是老年小鼠POCD发生的重要原因,但是胆碱能神经损伤的原因不明。我们假设手术激活的外周中性粒细胞分泌MMP9,中性粒细胞源性MMP9不但增加血脑屏障的通透性,而且通过受损的血脑屏障进入中枢,加速了神经生长因子(NGF)的降解,从而使中枢胆碱能神经元因缺乏NGF营养而受到损伤,最终造成认知功能发生障碍。因此本研究拟采用老年小鼠的阑尾切除术模型,应用慢病毒过表达NGF或者敲除MMP9基因和骨髓移植等技术来证明上述假说。从而提出POCD的新机制,为临床上防治POCD提供新的靶点。
英文摘要
Postoperative cognitive dysfunction (POCD) , which can increases the morbidity and mortality, has been an important clinical issue to be solved. However, the mechanism of POCD is not clear yet. Our previous studies demonstrated that the injury of central cholinergic neuron played an important role in the happen of POCD of aged mice. While, why central cholinergic neuron are injured after surgery is still vague. We hypothesized that MMP9 secreted by blood neutrophils which were activated by surgery could increase the permeability of blood brain barrier (BBB) and then cross BBB into central neural system, which made more NGF degraded. As a result, cholinergic neuron was injured without enough NGF, and then POCD occurred. In the present study, with the appendectomy model of aged mice, many methods including over expression of NGF with lentivirus, MMP9 knock out mice, bone marrow transplantation will be adopted to verify our hypothesis. Our studies will present a new mechanism of POCD and provide new targets for the therapy of POCD in clinical setting.
术后认知功能障碍(POCD)可以增加围术期发病率和死亡率,目前已知老龄是POCD最主要的危险因素,先前的研究发现中枢胆碱能系统损伤在老年动物POCD的发生中有着重要作用,但其确切机制尚不明确。神经生长因子(NGF)具有维持胆碱能神经正常形态结构和生化功能的作用,而成熟NGF的降解和失活则是通过基质金属蛋白酶-9(MMP-9)催化介导的。因此我们假设手术激活的外周中性粒细胞分泌MMP-9,中性粒细胞源性MMP-9不但增加血脑屏障(BBB)的通透性,而且通过受损的BBB进入中枢,使成熟NGF的降解增加,从而使中枢胆碱能神经元因缺乏NGF营养而受到损伤,最终造成认知功能障碍。结果显示,老年小鼠阑尾术后学习和记忆能力下降,中枢胆碱能系统受损,BBB完整性破坏,成熟NGF降解增加,而MMP-9基因敲除和中性粒细胞消除则可以减轻手术造成的学习和记忆能力下降和胆碱能神经系统损伤。本研究证明了手术后MMP-9表达上调造成NGF降解增加是POCD发病的重要原因,这提示我们可以将NGF/MMP-9作为新的干预靶点,对POCD进行预防和治疗,从而减轻病人的痛苦,提高术后生活质量。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Intestinal dysbacteriosis mediates the reference memory deficit induced by anaesthesia/surgery in aged mice
肠道菌群失调介导老年小鼠麻醉/手术引起的参考记忆缺陷
DOI:10.1016/j.bbi.2019.05.006
发表时间:2019-08-01
期刊:BRAIN BEHAVIOR AND IMMUNITY
影响因子:15.1
作者:Jiang, X. L.;Gu, X. Y.;Su, D. S.
通讯作者:Su, D. S.
DOI:10.1038/s41374-018-0174-9
发表时间:2019-07-01
期刊:LABORATORY INVESTIGATION
影响因子:5
作者:Xu, Huan;Chen, Lingke;Su, Diansan
通讯作者:Su, Diansan
DOI:doi: 10.1038/s41374-018-0174-9.
发表时间:2019
期刊:Lab Invest
影响因子:--
作者:Xu H;Chen L;Zhang X;Jiang X;Tian W;Yu W;Wang X;Tian J;Su D
通讯作者:Su D
DOI:10.1016/j.bja.2018.04.027
发表时间:2018
期刊:British Journal of Anaesthesia
影响因子:--
作者:H R Zheng;X Q Zhang;L Z Li;Y L Wang;Y Wei;Y M Chen;J L Shao;X R Wang;W F Yu;D S Su
通讯作者:D S Su
Central cholinergic system mediates working memory deficit induced by anesthesia/surgery in adult mice.
中枢胆碱能系统介导成年小​​鼠麻醉/手术引起的工作记忆缺陷
DOI:10.1002/brb3.957
发表时间:2018-05
期刊:Brain and behavior
影响因子:3.1
作者:Zhang X;Jiang X;Huang L;Tian W;Chen X;Gu X;Yu W;Tian J;Su D
通讯作者:Su D
外周犬尿氨酸通过脑膜免疫致海马BDNF水平降低介导术后认知功能障碍
  • 批准号:
    82371193
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    49.00万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    苏殿三
  • 依托单位:
术后认知功能障碍的年龄依赖机制研究
  • 批准号:
    U21A20357
  • 项目类别:
    --
  • 资助金额:
    260万元
  • 批准年份:
    2021
  • 负责人:
    苏殿三
  • 依托单位:
芳香烃受体激活促进肠粘膜3型天然淋巴样细胞增殖介导术后神经认知障碍
  • 批准号:
    81970995
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    55.0万元
  • 批准年份:
    2019
  • 负责人:
    苏殿三
  • 依托单位:
犬尿氨酸代谢异常介导的肠道菌群-肠-脑轴失调——术后认知功能障碍的新机制
  • 批准号:
    81771133
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    54.0万元
  • 批准年份:
    2017
  • 负责人:
    苏殿三
  • 依托单位:
中枢胆碱能神经系统退化在手术因素造成的术后认知功能障碍中的作用及其机制研究
  • 批准号:
    81271220
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万元
  • 批准年份:
    2012
  • 负责人:
    苏殿三
  • 依托单位:
挥发性吸入麻醉药对体外循环大鼠认知功能的影响及其机制研究
  • 批准号:
    30801069
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    20.0万元
  • 批准年份:
    2008
  • 负责人:
    苏殿三
  • 依托单位:
国内基金
海外基金