肺组织靶向性微管抑制剂SKLB060肺部特异性靶点鉴定

批准号:
81803021
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
22.0 万元
负责人:
杨建洪
依托单位:
学科分类:
H1814.肿瘤化学药物治疗
结题年份:
2021
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
杨壮、黎勇、邱强、李丹、程琳娜、闫伟、薛琳琳、袁雪
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中文摘要
肺癌已经成为癌症死亡的第一原因,但传统的肺癌治疗药物(化疗药物及靶向药物)缺乏肺组织靶向性。对肺以外的其他组织具有较明显的副作用。增加肺癌药物的组织靶向性是增加药物的疗效和减低副作用的有效手段,但药物的组织靶向性是可行却又难以实现的目标。目前为止,还鲜有小分子药物能够在具备治疗效果的同时还具有组织靶向性。这就使我们的肺组织靶向性微管抑制剂SKLB060具有很好的研究及开发价值。前期研究发现微管抑制剂SKLB060有明显的肺组织靶向性,且毒性小,治疗窗口大(约20)。而其他微管抑制剂缺乏肺组织靶向性。说明SKLB060除了微管蛋白的靶点以外,还有在肺部的其他特异性靶点。因此,本课题拟采用SPR 表面等离子共振技术,生物素标记钓靶点技术,小分子与蛋白共结晶技术等(1)鉴定SKLB060肺部的特异性靶蛋白。(2)考察SKLB060与靶蛋白的相互作用。(3)验证该靶蛋白能实现肺部靶向性。
英文摘要
Lung cancer has become the leading cause of cancer death. However,conventional lung cancer therapies (chemotherapeutics and targeted drugs) lack lung tissue targeting ability and these drugs show obvious side effects on other tissues. Increasing the tissue targeting of lung cancer drugs is an effective way to increase the curative effect and reduce the side effects of the drugs. However, achieving lung tissue targeting of these drugs is a feasible but difficult goal. So far, there are few small molecule drugs that have both therapeutic effect and lung tissue targeting ability. This makes our lung tissue targeting tubulin inhibitor SKLB060 have good research and drug-development value. Our previous studies found that the tubulin inhibitor SKLB060 can directly target the lung tissue, and has small toxicity and large therapeutic window (about 20), while other tubulin inhibitors lack lung tissue targeting ability. All these implied that SKLB060 has other specific target on lung tissues. Therefore, our study intends to use SPR surface plasmon resonance technology, biotin labeled fishing target technology, small molecules and protein co-crystallization technology to (1) confirm the lung specific target protein of SKLB060 (2) to investigate the interaction between SKLB060 and targeted protein. (3) verify that the targeted protein does indeed achieve lung-specific targeting.
肺癌已经成为癌症死亡的第一原因,但传统的肺癌治疗药物(化疗药物及靶向药物)缺乏肺组织靶向性。对肺以外的其他组织具有较明显的副作用。增加肺癌药物的组织靶向性是增加药物的疗效和减低副作用的有效手段,但药物的组织靶向性是可行却又难以实现的目标。目前为止,还鲜有小分子药物能够在具备治疗效果的同时还具有组织靶向性。这就使我们的肺组织靶向性微管抑制剂SKLB060具有很好的研究及开发价值。前期研究发现 微管抑制剂SKLB060有明显的肺组织靶向性,且毒性小,治疗窗口大(约20)。而其他微管抑制剂缺乏肺组织靶向性。说明SKLB060除了微管蛋白的靶点以外,还有在肺部的其他特异性靶点。本项目采用了两种方法确定SKLB060的靶点为laminin,并通过MST实验进行了确证。同时,优化合成了SKLB060的衍生物,考察了其抗肿瘤效果等工作,发表相关SCI论文5篇,10分以上一篇。基本完成了既定目标。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Covalent modification of Cys-239 in -tubulin by small molecules as a strategy to promote tubulin heterodimer degradation
小分子对 β-微管蛋白中 Cys-239 的共价修饰作为促进微管蛋白异二聚体降解的策略
DOI:10.1074/jbc.ra118.006325
发表时间:2019-05-17
期刊:JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
影响因子:4.8
作者:Yang, Jianhong;Li, Yong;Chen, Lijuan
通讯作者:Chen, Lijuan
Anti-Tumor Study of H6, a 4-Substituted Coumarins Derivative, Loaded Biodegradable Self-Assembly Nano-Micelles In Vitro and In Vivo
4-取代香豆素衍生物 H6 负载可生物降解自组装纳米胶束的体外和体内抗肿瘤研究
DOI:--
发表时间:2017
期刊:Journal of Biomedical Nanotechnology
影响因子:2.9
作者:朱泽江;苏正盈;杨建洪;刘慧莉;汤明海;胡巧巧;白鹏;温娇琳;何俊;牛挺;陈俐娟
通讯作者:陈俐娟
Reversible binding of the anticancer drug KXO1 (tirbanibulin) to the colchicine-binding site of β-tubulin explains KXO1’s low clinical toxicity
抗癌药物 KXO1(tirbanibulin)与 β-微管蛋白的秋水仙碱结合位点的可逆结合解释了 KXO1 的低临床毒性
DOI:--
发表时间:2019
期刊:Journal of biological chemistry
影响因子:4.8
作者:牛璐;杨建洪;闫伟;余亚梅;郑云华;叶昊宇;陈强;陈俐娟
通讯作者:陈俐娟
Cevipabulin-tubulin complex reveals a novel agent binding site on α-tubulin with tubulin degradation effect.
Cevipabulin-微管蛋白复合物揭示了α-微管蛋白上的新型药物结合位点,具有微管蛋白降解作用
DOI:10.1126/sciadv.abg4168
发表时间:2021-05
期刊:Science advances
影响因子:13.6
作者:Yang J;Yu Y;Li Y;Yan W;Ye H;Niu L;Tang M;Wang Z;Yang Z;Pei H;Wei H;Zhao M;Wen J;Yang L;Ouyang L;Wei Y;Chen Q;Li W;Chen L
通讯作者:Chen L
The Natural Compound Withaferin A Covalently Binds to Cys239 of β-Tubulin to Promote Tubulin Degradation
天然化合物 Withaferin A 与 β-微管蛋白的 Cys239 共价结合,促进微管蛋白降解
DOI:10.1124/mol.119.117812
发表时间:2019-10
期刊:Molecular Pharmacology
影响因子:3.6
作者:杨建洪;闫伟;黎勇;牛璐;叶昊宇;陈俐娟
通讯作者:陈俐娟
结合于α-微管蛋白第七位点的微管蛋白降解剂的筛选、抗肿瘤活性及机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:52万元
- 批准年份:2022
- 负责人:杨建洪
- 依托单位:
国内基金
海外基金
