不均衡抑制5-HT/NE/DA再摄取的强度比例对抑郁治疗和改善传统抑郁药治疗缺陷的差异形成及机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81473188
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    50.0万
  • 负责人：
    田京伟
  • 依托单位：
    烟台大学
  • 学科分类：
    H3501.神经精神药物药理
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Depression remains a major public health issue. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) are the most commonly prescribed antidepressants, but they have modest remission rates, slow onset of action, do not treat some symptoms well such as fatigue, anhedonia, and cognitive impairment, and have troublesome sexual dysfunction. Putative antidepressants that can inhibit dopamine, norepinephrine, and serotonin transporters (DAT, NET, and SERT, respectively) are referred to as SNDRIs and are thought to offer advantages over currently available antidepressants. It has been postulated that the enhancement of dopamine (DA) neurotransmission, in addition to 5-HT and/or NE neurotransmission, might provide superior efficacy in major depressive disorder (MDD) and diminish certain adverse events associated with SSRIs and SNRIs. Most SNDRIs failed in clinical phases because they did not illustrate the complex relationships between different 5-HT/NE/DA reuptake inhibition intensity and antidepressant therapy. So it's difficult to predict clinical efficacy and side effects through preclinical research results. Based on the orthogonal design this study will investigate eight compounds which have different 5-HT/NE/DA reuptake inhibition ratio on CUMS model to elucidate the impact that different inhibition ratio on antidepressant behavior and several signaling pathways and mechanism of different ratio resulted different therapy effects and discrepancy of traditional antidepressant therapy deficiencies. This study will also find the appropriate ratio range of 5-HT/NE/DA reuptake inhibition for antidepressant therapy and provide guiding role for new drug developments and basic experimental support for clinical researches and applications.
单胺类神经递质再摄取抑制(SSRI和SNRI)是抑郁症最主要的治疗方式，但起效缓慢，不能有效改善快感缺乏、奖励激励驱动、目标导向行为和认知能力，且易导致性功能障碍。选择性5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂（SNDRIs）能够克服上述缺陷，但均在临床阶段失败，主要原因是对不同强度比例抑制5-HT、NE和DA再摄取的机制和影响抑郁行为改善之间的关系不清楚，难以预测临床疗效。本课题基于正交设计，选择8个具有不同再摄取抑制强度比例特征的化合物，研究不同强度比例抑制5-HT/NE/DA再摄取对抑郁治疗和相关信号通路的调节作用，明确不同强度比例抑制5-HT/NE/DA再摄取对于发挥抑郁治疗作用和改善传统抗抑郁药治疗缺陷的差异形成及机制，并构建用于抑郁治疗的SNDRIs对于5-HT/NE/DA再摄取抑制的合理比例范围，为国内外研究SNDRIs起理论指导作用，也为其临床研究和应用提供基础实验支持。

结项摘要

单胺类神经递质再摄取抑制是抑郁症最主要的治疗方式，但起效缓慢，不能有效改善快感缺乏、奖励激励驱动、目标导向行为和认知能力，且易导致性功能障碍。理论上选择性SNDRIs能够克服上述缺陷，但均在临床阶段失败，主要原因是对不同特征的SNDRIs作用机制和影响抑郁行为改善之间的关系不清楚，难以预测临床疗效。本课题建立了稳定的大鼠慢性不可预知温和应激（CUMS）模型，通过对CUMS大鼠抑郁行为、快感、奖励激励驱动和目标导向行为、认知能力、性功能障碍等4个独立的具体实验研究，明确了选择性5-HT/NE/DA三重再摄取抑制剂（SNDRIs）对于抑郁治疗的优势，例如，可以在7天之内更快的起效，能够激活奖赏通路，改善快感缺失现象，增强探索和记忆能力，改善雄性动物的性功能障碍，等；实验也以PKA、ERK1/2、PKC、Akt、BDNF、CREB、mTOR、PSD95、GluA1、SEAP、ANP、LTP、GnRHR、17β-HSD3、3β-HSD1等作为信号通路的分子标志，考察相关信号通路的激活时间、活化强度，并将机制研究与行为改善和起效时间进行相关性分析，将信号通路的变化与抑郁治疗和改善传统治疗药物缺陷作用相结合，通过极差分析和方差分析，明确了不同强度抑制SERT、NET、DAT对于发挥抑郁治疗作用和改善传统再摄取抑制类抗抑郁药治疗缺陷的差异形成及分子生物学基础，构建了用于抑郁症治疗的SNDRIs的分子生物学特征，为国内外研究SNDRIs起理论指导作用，也为其临床研究和应用提供基础实验支持。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
In vitro and in vivo characterization of PA01, a novel promising triple reuptake inhibitor
PA01（一种新型有前景的三重再摄取抑制剂）的体外和体内表征
  • DOI：
    10.1016/j.physbeh.2014.10.007
  • 发表时间：
    2015-01-01
  • 期刊：
    PHYSIOLOGY & BEHAVIOR
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Hou, Jian;Xing, Yanli;Yang, Mina
  • 通讯作者：
    Yang, Mina
Toxicity effects of a novel potent triple reuptake inhibitor, LPM570065, on the fertility and early embryonic development in Sprague-Dawley rats
新型强效三重再摄取抑制剂 LPM570065 对 Sprague-Dawley 大鼠生育力和早期胚胎发育的毒性作用。
  • DOI：
    10.1016/j.yrtph.2018.10.008
  • 发表时间：
    2018-12-01
  • 期刊：
    REGULATORY TOXICOLOGY AND PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Guo, Wei;Gao, Yonglin;Tian, Jingwei
  • 通讯作者：
    Tian, Jingwei
Acute, subchronic oral toxicity, and genotoxicity evaluations of LPM570065, a new potent triple reuptake inhibitor
LPM570065（一种新型强效三重再摄取抑制剂）的急性、亚慢性口服毒性和遗传毒性评估。
  • DOI：
    10.1016/j.yrtph.2018.07.011
  • 发表时间：
    2018-10-01
  • 期刊：
    REGULATORY TOXICOLOGY AND PHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Li, Chunmei;Jiang, Wanglin;Tian, Jingwei
  • 通讯作者：
    Tian, Jingwei
Antidepressant-like Effects of LPM580153, A Novel Potent Triple Reuptake Inhibitor.
LPM580153（一种新型强效三重再摄取抑制剂）的抗抑郁样作用
  • DOI：
    10.1038/srep24233
  • 发表时间：
    2016-04-07
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Zhang F;Shao J;Tian J;Zhong Y;Ye L;Meng X;Liu Q;Wang H
  • 通讯作者：
    Wang H
NOVEL ANTIDEPRESSANT CANDIDATE RO-05 MODULATED GLUCOCORTICOID RECEPTORS ACTIVATION AND FKBP5 EXPRESSION IN CHRONIC MILD STRESS MODEL IN RATS
新型抗抑郁候选药物 RO-05 在大鼠慢性轻度应激模型中调节糖皮质激素受体激活和 FKBP5 表达
  • DOI：
    10.1016/j.neuroscience.2015.01.044
  • 发表时间：
    2015-04
  • 期刊：
    Neuroscience
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Xing Y;Hou J;Meng Q;Yang M;Kurihara H;Tian J
  • 通讯作者：
    Tian J

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羟基红花黄色素A对实验性脑缺血
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    药学学报，2005;40(12): 1144~1146
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    朱海波;王振华;田京伟;傅风华
  • 通讯作者：
    傅风华

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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