神经炎症对百草枯所致中枢神经系统损伤的影响及其机制研究
结题报告
批准号:
81673202
项目类别:
面上项目
资助金额:
75.0 万元
负责人:
周志俊
依托单位:
学科分类:
H3007.卫生毒理
结题年份:
2020
批准年份:
2016
项目状态:
已结题
项目参与者:
唐黎明、张玉彬、邬春华、王巧旭、盛云华、顾锡安、李睿、航艾、刘鲁青
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中文摘要
除草剂百草枯慢性低剂量暴露诱导的中枢神经系统损伤是目前国内外的研究热点,免疫反应介导的神经炎症过程是百草枯诱导神经损伤和发育障碍的重要环节,而细胞因子信号通路在神经炎症的发生发展过程中起重要调控作用,但具体机制尚不明确。因此,本项目拟采用整体动物和离体神经干细胞模型,以免疫细胞的活化种类和浸润程度以及细胞因子信号通路中的关键分子作为检测靶点,结合高通量芯片及生物信息学技术,探讨神经炎症的发生发展对于百草枯所致中枢神经系统损伤及发育障碍的影响,并阐明细胞因子相关信号通路在其中的调控机制。项目的实施可以为百草枯诱导的中枢神经系统损伤提供免疫学证据,进一步完善百草枯的神经毒性机制理论,从而为百草枯的管理和干预提供科学依据。
英文摘要
Paraquat (PQ) is a world-widely used herbicide compound and the impact of low dose exposure to PQ on central nervous system (CNS) has been extensively studied. The neuroinflammation mediated by immune response is an important intermediate element for the successive neural system damage and/or neurodevelopmental disorders, and the cytokine mediated signaling pathways play a vital role in the progression of neuroinflammation, however the mechanism in detail is not fully clarified. Thus in the current project we aim to assess the activation and infiltration of immune cells as well as the expression of cytokines related signaling molecules by using mice model in vivo and neural stem cells in vitro, combined with intervention trial of relevant drugs, to explicit the role of neuroinflammation in the neurotoxicity induced by PQ. This work will provide immunological evidence for neurotoxical mechanism induced by PQ, which will contribute to the PQ management and intervention.
百草枯是一种广泛使用的除草剂。人群流行病学和动物实验均已表明百草枯可增加中枢神经系统退行性疾病的发病风险,百草枯是公认的能够诱导帕金森病的化学毒物。长期低剂量百草枯暴露诱导的中枢神经系统损伤受到国内外研究者的广泛关注,免疫反应介导的神经损伤与修复之间的平衡是保障神经系统成功抵御外界攻击的重要前提,同时也可能是百草枯诱导损伤神经系统甚至引起发育障碍的重要中间环节,但其具体作用机制尚不明确。项目通过整体动物实验以及离体细胞模型,探究了小胶质细胞活化在神经元损伤中的作用。研究发现百草枯可以穿过血脑屏障,小鼠染毒后海马区可以检测到百草枯。百草枯通过升高小胶质细胞胞内ROS,抑制Akt磷酸化,进而妨碍Akt活化对Nrf2的促进作用,也可诱导小胶质细胞内质网应激,最终激活小胶质细胞向M1极化。小胶质细胞M1 极化后分泌的促炎因子IL-1β 、IL-6和TNF-α的增多,引起海马齿状回区的神经干细胞周期下降、增殖受到抑制,造成海马齿状回区的神经元减少,最终出现小鼠记忆功能下降。NFκB 信号通路在神经元生成减少过程中可能起了重要作用,Akt1是Akt发挥神经炎症调节作用的重要亚型。体内或体外应用N-乙酰半胱氨酸(拮抗ROS)、牛磺酸去氧胆酸(抑制内质网应激)、Akt抑制剂和激活剂、anti-IL-1β以及BAY117085(抑制 NFκB)后获得结果佐证了上述的阳性发现及它们的上下游关系。这些发现对进一步认识百草枯引起的中枢神经损伤的机制,特别是百草枯经诱导小胶质细胞活化后介导的炎性反应,具有重要的价值。个别关键靶点,如Akt可作为潜在的治疗位点,通过增加其磷酸化,产生显著的抑制神经炎症,促进修复作用。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1038/s41598-020-74916-x
发表时间:2020-10-20
期刊:Scientific reports
影响因子:4.6
作者:Yang Z;Shao Y;Zhao Y;Li Q;Li R;Xiao H;Zhang F;Zhang Y;Chang X;Zhang Y;Zhou Z
通讯作者:Zhou Z
Paraquat increases Interleukin-1β in hippocampal dentate gyrus to impair hippocampal neurogenesis in adult mice
百草枯增加海马齿状回中的 Interleukin-1β 损害成年小鼠海马神经发生
DOI:10.1016/j.ecoenv.2020.110733
发表时间:2020
期刊:Ecotoxicology and Environmental Safety
影响因子:6.8
作者:Qian Li;Hongxi Xiao;Yiming Shao;Xiuli Chang;Yubin Zhang;Zhijun Zhou
通讯作者:Zhijun Zhou
DOI:10.13213/j.cnki.jeom.2017.17430
发表时间:2017
期刊:环境与职业医学
影响因子:--
作者:杨正丽;张玉彬;周志俊
通讯作者:周志俊
Paraquat Preferentially Induces Apoptosis of Late Stage Effector Lymphocyte and Impairs Memory Immune Response in Mice
百草枯优先诱导晚期效应淋巴细胞凋亡并损害小鼠的记忆免疫反应
DOI:10.3390/ijerph16112060
发表时间:2019-06-01
期刊:INTERNATIONAL JOURNAL OF ENVIRONMENTAL RESEARCH AND PUBLIC HEALTH
影响因子:--
作者:Shao,Yiming;Zhao,Yifan;Zhou,Zhijun
通讯作者:Zhou,Zhijun
出生前后多种农药暴露波动轨迹与青春期儿童肥胖的关系:基于一项前瞻性出生队列的观察与机制研究
  • 批准号:
    82373533
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    49万元
  • 批准年份:
    2023
  • 负责人:
    周志俊
  • 依托单位:
生命早期多种农药混合暴露与儿童智力、神经行为和肥胖的关系及代谢组学基础:一项前瞻性出生队列研究
  • 批准号:
    82073501
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    56万元
  • 批准年份:
    2020
  • 负责人:
    周志俊
  • 依托单位:
氟咯草酮诱导的睾丸毒性分子机制研究
  • 批准号:
    81872643
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    周志俊
  • 依托单位:
农药氟咯草酮睾丸毒性及机制
  • 批准号:
    81373040
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    65.0万元
  • 批准年份:
    2013
  • 负责人:
    周志俊
  • 依托单位:
百草枯暴露对成年及子代小鼠多巴胺系统的损伤机制
  • 批准号:
    81072324
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    32.0万元
  • 批准年份:
    2010
  • 负责人:
    周志俊
  • 依托单位:
乐果对NMDA受体系统的影响及作用机制研究
  • 批准号:
    30571554
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    28.0万元
  • 批准年份:
    2005
  • 负责人:
    周志俊
  • 依托单位:
国内基金
海外基金