钾通道KCNQ1孔区外庭的结构特征与功能研究

批准号:
30900265
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
20.0 万元
负责人:
易虹
依托单位:
学科分类:
C0503.细胞感应与环境生物物理
结题年份:
2012
批准年份:
2009
项目状态:
已结题
项目参与者:
尹世金、韩松、邱溯、马一保、胡有天、陈宗运、胡俊
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中文摘要
钾通道KCNQ1主要参与心脏的生理和病理调节,并成为相关心血管疾病药物的新型靶标,因此其结构与功能研究倍受科学界关注。结构信息学分析显示,KCNQ1通道孔区外庭具有显著特点:Turret结构域比经典钾通道多4个残基且含有2个碱性残基(K285/R293),离子过滤器"GYGD"又与碱性残基K318相邻。在约100种钾通道中,这种富含碱性残基的通道孔区外庭十分特殊,并导致目前没有作用KCNQ1通道孔区的多肽阻断剂见诸于报道。在本项目中,拟使用我们首次发现的钾通道KCNQ1多肽抑制剂- - 新型酸性残基多肽为"分子探针",深入系统地研究钾通道KCNQ1孔区外庭独有的残基序列分布对其结构特征的影响,探讨孔区外庭如何调节KCNQ1通道的激活/失活门控特性及药理学性质。通过对上述重要基础问题的研究,可有力地揭示钾通道KCNQ1孔区外庭的结构与功能关系,并促进以通道孔区外庭结构为基础的创新多肽药物研发。
英文摘要
本项目在按计划开展钾离子通道KCNQ1孔区外庭的结构特征与功能研究过程中,取得了一定的进展。(1) 在首次发现的多肽阻断剂ImKTx104(Kd=11.69 μM)的基础上,本项目对与ImKTx104性质相似的“酸性”多肽进行了功能筛选,但没有发现活性更好的多肽。在此基础上用NMR技术测定了ImKTx104多肽的空间结构,相关工作发表在PLoS ONE, 2012,7(4): e35154。(2) 鉴于“酸性”多肽对钾离子通道KCNQ1的弱敏感性,本项目设计了系列“中性”多肽,并进一步获得了活性更强的T1多肽(Kd=4.6 μM),更多的新型多肽活性仍在鉴定过程中。(3)本项目通过结构模建分子动力学模拟分析了钾通道KCNQ1孔区外庭的结构特征,并运用多肽揭示了钾通道KCNQ1孔区外庭的对经典多肽不敏感的机制,相关工作仍在进一步深入研究中。(4) 在本项目研究过程中,我们又适当增加了新的研究内容,开展并揭示了MTX多肽作用钾通道IKCa1与Kv1.2的相互作用差异分子机制研究,相关工作发表在期刊BMC Structural Biology, 2011, 11: 3。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.1371/journal.pone.0035154
发表时间:2012-04-12
期刊:PLOS ONE
影响因子:3.7
作者:Chen, Zong-Yun;Zeng, Dan-Yun;Wu, Ying-Liang
通讯作者:Wu, Ying-Liang
Differential molecular information of maurotoxin peptide recognizing IK(Ca) and Kv1.2 channels explored by computational simulation.
通过计算模拟探索毛乌毒素肽识别IKCa和Kv1.2通道的差异分子信息
DOI:10.1186/1472-6807-11-3
发表时间:2011-01-25
期刊:BMC structural biology
影响因子:--
作者:Yi H;Qiu S;Wu Y;Li W;Wang B
通讯作者:Wang B
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