创建精准模拟人类肝脏CYPs生理行为的酵母人工肝
批准号:
31872729
项目类别:
面上项目
资助金额:
59.0 万元
负责人:
李盛英
依托单位:
学科分类:
C2102.合成生物学与生物改造技术
结题年份:
2022
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
罗周卿、张兴旺、李众、耿策、杜磊、蒋媛媛、蒋清雯、林逸骢、宁琳琳
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中文摘要
细胞色素P450单加氧酶(CYPs)是人类肝脏中药物代谢和激素合成的主要执行者,因此新药的药理、药代和毒理研究,以及药物相关产品的生产均对人类肝脏CYPs生理功能的认识和模拟提出了客观需求。本项目拟运用合成生物手段在酿酒酵母体内设计与合成一条全新的、可自主复制、稳定遗传、携带全体人源CYPs基因及其还原伴侣/辅助蛋白编码基因的XVII号人工染色体,并通过可调控基因异源表达来精准模拟人类肝脏CYPs的生理行为,首次创建可用于药物代谢快速评价,药物、药物前体及药物代谢物低成本制备以及激素高效合成的“酵母人工肝”。
英文摘要
Cytochrome P450 monooxygenases (CYPs) are the major players of drug metabolisms and hormone biosynthesis in human liver. Thus, the studies on pharmacology, pharmacokinetics, and toxicology that are related to new drug development, and the production of drugs, drug precursors, and drug metabolites all require the understanding and mimics of the physiological functions of human liver CYPs. Thus, this project is proposed to design and completely synthesize the XVII artificial chromosome in Sacchromyces cerevisiae that carries all human P450 genes and the required auxiliary genes. Through regulated heterologous expression of these human genes, we aim to accurately mimic the physiological behaviors of all human liver CYPs in yeast. The so-called “Artificial Yeast Liver” would be useful for the fast evaluations of drug metabolisms, the cost-effective manufacturing of drug-related products, and efficient hormone biosynthesis.
细胞色素P450单加氧酶(CYPs)是人类肝脏中药物代谢和激素合成的主要执行者。为了高效、精准、低成本模拟人类肝脏CYPs的生理行为,本项目成功创建了可用于药物代谢快速评价及药物代谢物低成本制备的“酵母人工肝”。项目组完成了XVII号人工染色体的设计、合成与组装,并在此基础上实现了所有人体P450基因及其还原伴侣/辅助蛋白编码基因在重组酿酒酵母细胞中的表达,进而完成了“酵母人工肝”的转录组测序分析。初步完成了“酵母人工肝”的药物代谢功能评价,通过药物饲喂转化实验,获得了降血脂药洛伐他汀、退烧药扑热息痛、抗凝药华法林、抗生素红霉素及激素睾酮的“酵母人工肝”代谢图谱,并与人类肝脏对相应药物的代谢图谱进行了比较分析。本项目获得的若干“酵母人工肝”中间菌株和最终菌株不仅可以增进人体P450酶药物代谢功能和药理/毒理/病理机制的认识,而且有望进一步开发成为药物代谢标准化合物制备的合成细胞工厂,兼具基础研究意义和应用前景。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:--
发表时间:2020
期刊:Trends in Microbiology
影响因子:--
作者:Shengying Li;Lei Du;Rita Bernhardt
通讯作者:Rita Bernhardt
Development of MEMS directed evolution strategy for multiplied throughput and convergent evolution of cytochrome P450 enzymes
开发MEMS定向进化策略以实现细胞色素P450酶的倍增通量和收敛进化
DOI:10.1007/s11427-021-1994-1
发表时间:2021-08-31
期刊:SCIENCE CHINA-LIFE SCIENCES
影响因子:9.1
作者:Ma,Li;Li,Fengwei;Li,Shengying
通讯作者:Li,Shengying
DOI:org/10.1007/s11427-021-1994-1
发表时间:2021
期刊:Science China Life Sciences
影响因子:--
作者:Li Ma;Fengwei Li;Xingwang Zhang;Hui Chen;Qian Huang;Jing Su;Xiaohui Liu;Tianjian Sun;Bo Fang;Kun Liu;Dandan Tang;Dalei Wu;Wei Zhang;Lei Du;Shengying Li
通讯作者:Shengying Li
Fungal-derived brevianamide assembly by a stereoselective semipinacolase
通过立体选择性半频那醇酶组装真菌衍生的布雷维亚酰胺
DOI:10.1038/s41929-020-0454-9
发表时间:2020
期刊:Nature Catalysis
影响因子:37.8
作者:Ye Ying;Du Lei;Zhang Xingwang;Newmister Sean A.;McCauley Morgan;Alegre-Requena Juan V;Zhang Wei;Mu Shuai;Minami Atsushi;Fraley Amy E.;Adrover-Castellano Maria L.;Carney Nolan A.;Shende Vikram V.;Qi Feifei;Oikawa Hideaki;Kato Hikaru;Tsukamoto Sachiko;Paton
通讯作者:Paton
Structural basis for substrate specificity of the peroxisomal acyl-CoA hydrolase MpaH’ involved in mycophenolic acid biosynthesis
参与霉酚酸生物合成的过氧化物酶体酰基辅酶 A 水解酶 MpaH 的底物特异性的结构基础
DOI:--
发表时间:2021
期刊:The FEBS Journal
影响因子:--
作者:You Cai;Li Fengwei;Zhang Xingwang;Ma Li;Zhang Yu-Zhong;Zhang Wei;Li Shengying
通讯作者:Li Shengying
真菌活性杂萜天然产物的汇聚式与发散式生物合成
- 批准号:22237004
- 项目类别:重点项目
- 资助金额:280万元
- 批准年份:2022
- 负责人:李盛英
- 依托单位:
国内基金
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