脱-γ-羧基凝血酶原(Des-γ-carboxyl prothrombin DCP)是由肝癌细胞HCC 产生的异常凝血酶原。我们的前期研究发现，DCP可能具有促进HCC增殖和浸润转移的生物学活性。在本研究中，我们采用体内外实验方法，DCP能直接刺激体外培养HLE和SK-Hep细胞增殖，其机制与DCP促进肝癌细胞p-Met、p-EGFR表达有关。以Western blot和SDS-PAGE gelatin zymography等实验，发现DCP具有刺激诱导肝癌细胞生成基质金属蛋白酶活性，并促进其降解人工基底膜，促进HCC浸润转移，机制与DCP激活ERK1/2MAPK信号通路有关。利用体外和裸鼠接种HCC实验法，发现DCP刺激肝癌细胞促进血管生成因子，包括VEGF、TGF-α和bFGF等的表达水平升高；进一步分析肿瘤组织CD34表达水平，计算肿瘤组织血管内皮细胞的MVD表达，证实DCP刺激肿瘤组织微血管形成增加。DCP对血管内皮细胞具有刺激增殖、游走和分泌血管形成因子及MMPs的作用，刺激内皮细胞微管的形成。在治疗方面，以维生素K2灌胃治疗接种HCC的裸鼠，发现通过抑制HCC产生DCP，进而抑制肝癌的增殖。由于HCC对于目前大多数化疗药物不敏感，我们进一步研究了HCC对于吉非替尼和索拉菲尼治疗的敏感性的影响及拮抗机制。高水平表达DCP细胞的上清液对于吉非替尼具有很强的抵抗作用，拮抗由吉非替尼诱发的HCC凋亡，其拮抗机制与调控其凋亡信号表达和调控c-Met, HGF和EGFR的表达活性有关。裸鼠接种HCC实验，静脉注射DCP，能拮抗由索拉菲尼的治疗作用，包括拮抗其对HCC诱导凋亡作用。免疫组化发现，当索拉菲尼与DCP同时给予动物时，肿瘤组织的TUNEL染色细胞形成明显降低。作用机制研究发现，DCP能够修饰索拉菲尼对于酪氨酸激酶Raf/MEK/ERK kinase信号通路的表达水平，修饰了索拉菲尼对于酪氨酸激酶PI3K/Akt/mTOR kinase信号传导抑制作用。进一步研究发现，DCP参入了由Ras/Raf/MEK/ERK和Ras/PI3K/Akt/mTOR信号通路之间的代偿性激活作用，进而拮抗索拉菲尼治疗作用。总之，DCP是由肝癌产生、通过自分泌与旁分泌形式参入HCC恶性发展新的刺激因子。