DNA甲基化参与DLX4基因异构体差异性表达在急性髓系白血病中的不同作用及分子机制研究

The transcription factor DLX4 plays a crucial role during tumorigenesis, and may act as a potential biomarker in solid tumors. However, the role of DLX4 in AML biology remains largely elusive. Our previous studies have identified hypermethylation of DLX4 promoter CpG island as a frequent event in AML by Reduced Representation Bisulfite Sequencing. However, two isoforms of DLX4 showed different expression pattern in AML. One of the isoforms BP1 expression was increased in AML patients, associated with adverse prognosis, and promoted proliferation/cell cycle of AML cells, whereas the other isoform DLX7 expression was decreased in AML patients and inhibited proliferation of AML cells. DLX4 methylation was negatively associated with DLX7 expression but not BP1 expression. We deduced that DLX4 methylation was functioned by the regulation of DLX7 but not BP1, and two isoforms of DLX4 play different roles in leukemogenesis. In this study, we will further determine the role and potential molecular mechanism of differential expression of DNA methylation-associated DLX4 isoforms during leukemogenesis in vitro and in vivo, and may provide more potential targets for the precise diagnosis and treatment of AML.

转录因子DLX4在实体肿瘤的发生发展过程中扮演重要作用，并且可能作为潜在的生物标志物。然而，其在急性髓系白血病（AML）中的作用并不明确。我们前期通过全基因组简化甲基化测序发现AML患者中DLX4启动子CpG岛存在高甲基化改变，但是DLX4两个异构体的表达态势不同。异构体BP1表达上调，与患者预后不良相关，促进细胞增殖和周期；而异构体DLX7表达下调，抑制细胞增殖。DLX4甲基化与DLX7表达呈现负相关，与BP1表达不相关。因此，我们可以推测DLX4甲基化在AML的发生发展中主要是沉默了DLX7的表达，并非影响BP1的表达，且两个异构体可能扮演了不同的生物学功能参与白血病发生。本研究将通过细胞和动物实验进一步探索DNA甲基化参与DLX4异构体差异性表达在AML中的不同作用和分子机理，为研发新的分子靶向治疗手段奠定基础，为指导患者的个体化分层治疗提供可能。

转录因子DLX4在实体肿瘤的发生发展过程中扮演重要作用，并且可能作为潜在的生物标志物。然而，其在急性髓系白血病（AML）中的作用并不明确。本项目通过临床及基础研究阐明DNA甲基化介导DLX4分子异常在AML中的作用、机制及其临床价值。我们通过全基因组简化甲基化测序发现AML患者中DLX4启动子CpG岛存在高甲基化改变，但是DLX4两个异构体的表达态势不同。其中，异构体BP1表达上调，通过转录调控下游多种促癌mRNA及lncRNA（如RREB1、VEGFA、ASAP1及NPHP4）促进白血病形成，并且与患者预后不良相关；而异构体DLX7表达下调，通过转录调控下游多种抑癌mRNA及lncRNA（如PTPRB、PDZK1、DLC1及CASP9）抑制白血病形成，与患者预后不相关，但其高甲基化改变提示患者预后不良。此外，我们还研究发现转录因子BP1可通过调控下游lncRNA介导ceRNA模式参与白血病发生（如SGMS1-AS1/miR-181d-5p/SRPK2作用轴）。表观调控研究发现DLX4启动子CpG岛甲基化与异构体DLX7表达呈现负相关，与异构体BP1表达不相关，提示DLX4启动子CpG岛高甲基化通过沉默异构体DLX7表达发挥促肿瘤作用。综上所述，本研究阐明了DNA甲基化改变介导DLX4基因异构体的差异性表达在AML形成中的作用及分子机制，为研发新的分子靶向治疗手段奠定基础，为指导患者的个体化分层治疗提供可能。

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