孤独症谱系障碍（ASD）是一个以社会交往障碍，言语发育缺失或者延迟，刻板重复行为为特征的神经发育性疾病。遗传学研究显示neurexin-neuroligin (NRXN-NLGN)通路基因是ASD的易感基因，包括神经黏附分子NLGN3, NLGN4和脚手架蛋白SHANK2 ，SHANK3。Neuroligin蛋白质家族在突触功能和跨膜信号传递过程中起着重要的作用。Shank蛋白质家族是兴奋性神经元突触后膜密度的核心构成元件。这些基因序列水平的点突变和结构变异已经在孤独症患者中报道，但是在中国人群中的研究还很少。本课题在285个中国ASD患者中，对这个通路上的十余个基因进行了拷贝数变异的检测。同时在285个ASD患者和384个对照中，对NRXN1，NLGN3，SHANK1 基因进行了全基因外显子和调控区的测序。发现NRXN1和SHANK1基因有拷贝数变异，而其他基因没有变化。测序发现SHANK1 和NRXN1有数个错义突变。这些研究发现提示SHANK1 和NRXN1基因可能在中国ASD患者发病中起重要作用。. ASD患者中有75%合并智力低下（ID）。22q13缺失综合症是重型ID的一个遗传病因，但到目前为止22q13缺失在ID中的频率未知。为了研究这个问题，我们在234例中国精神发育迟滞患者和103例匹配对照中，采用全基因组Affymetrix SNP 6.0芯片进行了扫描。发现有4个独立个体携带有22q13区域的缺失，频率高达1.7%，而对照没有发现该区域的缺失（图1）。我们对既往研究报道的22q13缺失进行综述，发现在欧美人群中的频率为0.24%，远低于我们的报道。提示22q13区域拷贝数变异是中国精神发育迟滞患者的一个常见遗传变异。同时，我们对230例精神发育迟滞患者进行SHANK3基因的外显子全测序，发现了一个患病个体携带有无义突变（Y1015X），这是一个新发的（de novo）杂合子突变，父母均没有携带该突变。我们在胎鼠大脑皮层神经元细胞进行原代培养，观察神经元形态。与对照或者shank3 WT相比，过表达Y1015X突变型的神经元的神经突起（neurite）发育显著受损。这些研究证实SHANK3基因点突变严重影响神经元细胞的神经突发育，从新的角度阐释了SHANK3基因功能。