Bcl-2过表达及其亚细胞定位对BMSCs移植治疗大鼠脊髓损伤的影响及其机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81801220
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    郑嵋戈
  • 依托单位：
    安徽医科大学
  • 学科分类：
    H0910.神经损伤、修复与再生
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Bone marrow stromal stem cells (BMSCs) transplantation for spinal cord injury (SCI) has been shown to improve functional recovery. However, whether BMSCs can directly promote axonal regeneration and myelination is still unclear, and the therapy is limited by the low survival rate and low neural differentiation rate of BMSCs after transplantation. Bcl-2 can promote cell survival and neural differentiation, and support axonal regeneration through its specific subcellular localization. Our previous studies have found that up-regulation of Bcl-2 is closely related to the efficacy of BMSCs. We hypothesize that overexpression of Bcl-2 can promote the survival and neural differentiation of BMSCs after transplantation for SCI, and activate Ca2+-ERK/CREB pathway through its specific subcellular localization to support axonal regeneration. In this project, BMSCs overexpressing Bcl-2 with different subcellular localization will be constructed and transplanted for SCI. Immunofluorescence staining, Western blot, neural tracing and behavior tests will be used to detect the survival and neural differentiation of BMSCs, axonal regeneration, myelination, functional recovery and the activation of the Ca2+-ERK/CREB pathway in the injured spinal cord after BMSCs transplantation, in order to verify the effects of Bcl-2 overexpression and subcellular localization on BMSCs transplantation for SCI and their underlying mechanisms, and to provide new theoretical basis and technical support for clinical treatment of SCI.
骨髓基质干细胞(BMSCs)移植治疗脊髓损伤(SCI)能促进神经功能恢复。但BMSCs能否直接促进轴突再生和髓鞘形成尚未明确，且还存在着移植后存活率和向神经细胞分化率较低的问题。Bcl-2能促进细胞存活和神经分化，并可通过亚细胞定位促进轴突再生。前期研究发现BMSCs的功能发挥与Bcl-2上调密切相关。课题组假设：过表达Bcl-2能促进BMSCs在SCI移植体内存活和向神经细胞分化，并能通过亚细胞定位激活Ca2+-ERK/CREB通路促进轴突再生。本课题拟构建过表达不同亚细胞定位的Bcl-2的BMSCs，移植治疗SCI。利用免疫荧光染色、免疫印迹、神经示踪和行为学等技术检测移植体内BMSCs的存活、分化、轴突再生、髓鞘形成和功能恢复，以及Ca2+-ERK/CREB通路的活化情况；以验证Bcl-2过表达和亚细胞定位对BMSCs移植治疗SCI的影响及其机制，为临床治疗SCI提供新的依据和方向。

结项摘要

脊髓损伤导致髓磷脂碎片产生，炎症持续，胶质瘢痕和纤维瘢痕形成，阻碍了神经再生，也抑制了骨髓基质干细胞(BMSCs)的移植治疗效果。本项目针对：1) BMSCs移植治疗脊髓损伤后存活率低和以及死亡原因尚不清楚，2)脊髓损伤后胶质瘢痕和纤维瘢痕形成机制尚未阐明，以上两个问题进行了深入研究。目前主要取得如下研究进展：(1) 过表达Bcl-2的BMSCs移植能对抗髓磷脂碎片和M1炎症诱导的细胞凋亡，促进脊髓损伤功能恢复；与预期不同的是，过表达定位于内质网的BCl-2的BMSCs反而丧失了抗凋亡特性，并不能对抗髓磷脂碎片和M1炎症诱导的细胞凋亡 [Bcl-2部分结果发表在Neural Regen Res, 2019, 14(10): 1765-1771]。(2) 在脊髓损伤病理机制方面，我们发现了肌成束蛋白Fascin-1在脊髓损伤后的小胶质细胞中特异性高表达，并调控小胶质细胞迁移，其可能在小胶质细胞瘢痕的形成中发挥关键作用 [该成果发表在Front Pharmacol, 2021, 12: 729524]。(3) 证明了脊髓损伤中，M1极化的小胶质细胞通过TGFβ1/SOX9通路促进星形胶质细胞产生CSPG，从而影响星形胶质瘢痕的形成 [该成果发表在Neural Regen Res, 2022, 17(5): 1072-1079]。(4) 初步证实了脊髓损伤后M2型巨噬细胞能通过PDGFB/PDGFRβ通路促进成纤维细胞迁移，从而形成纤维瘢痕 [该成果发表在Front Pharmacol, 2021, 12: 670813]。在此基础上，我们将进一步开展BMSCs移植对如上病理过程的影响及其机制的研究，为脊髓损伤的特异性分子靶向和干细胞移植的联合治疗提供基础和依据。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
M2 Macrophages Promote PDGFRβ(+) Pericytes Migration After Spinal Cord Injury in Mice via PDGFB/PDGFRβ Pathway.
M2 巨噬细胞通过 PDGFB/PDGFR beta 途径促进小鼠脊髓损伤后 PDGFR beta( ) 周细胞迁移
  • DOI：
    10.3389/fphar.2021.670813
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Li Z;Zheng M;Yu S;Yao F;Luo Y;Liu Y;Tian D;Cheng L;Jing J
  • 通讯作者：
    Jing J
Fascin-1 is Highly Expressed Specifically in Microglia After Spinal Cord Injury and Regulates Microglial Migration.
Fascin-1 在脊髓损伤后的小胶质细胞中特异性高度表达，并调节小胶质细胞的迁移。
  • DOI：
    10.3389/fphar.2021.729524
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Yu S;Cheng L;Tian D;Li Z;Yao F;Luo Y;Liu Y;Zhu Z;Zheng M;Jing J
  • 通讯作者：
    Jing J
TrkA regulates the regenerative capacity of bone marrow stromal stem cells in nerve grafts
TrkA 调节神经移植物中骨髓基质干细胞的再生能力
  • DOI：
    10.4103/1673-5374.257540
  • 发表时间：
    2019-10-01
  • 期刊：
    NEURAL REGENERATION RESEARCH
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Zheng, Mei-Ge;Sui, Wen-Yuan;Wang, Dong
  • 通讯作者：
    Wang, Dong
Fibrotic Scar After Spinal Cord Injury: Crosstalk With Other Cells, Cellular Origin, Function, and Mechanism.
脊髓损伤后的纤维化疤痕：与其他细胞的串扰、细胞起源、功能和机制。
  • DOI：
    10.3389/fncel.2021.720938
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in cellular neuroscience
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Li Z;Yu S;Hu X;Li Y;You X;Tian D;Cheng L;Zheng M;Jing J
  • 通讯作者：
    Jing J
M1-type microglia can induce astrocytes to deposit chondroitin sulfate proteoglycan after spinal cord injury.
脊髓损伤后，M1型小胶质细胞可诱导星形胶质细胞沉积硫酸软骨素蛋白多糖。
  • DOI：
    10.4103/1673-5374.324858
  • 发表时间：
    2022-05
  • 期刊：
    Neural regeneration research
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Yu SS;Li ZY;Xu XZ;Yao F;Luo Y;Liu YC;Cheng L;Zheng MG;Jing JH
  • 通讯作者：
    Jing JH

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其他文献

tau基因缺失导致成年小鼠中脑多巴胺神经元Nurr1表达上调
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    解剖学研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郑嵋戈;郑嵋戈;林贤;林贤
  • 通讯作者：
    林贤

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CX3CR1/Fascin1轴在脊髓损伤后小胶质细胞/巨噬细胞脂质代谢中的调控作用及机制研究
  • 批准号：
    82372506
  • 批准年份：
    2023
  • 资助金额：
    49 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
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          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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