昆明自发突变小鼠的基因定位及其发病机理与自身炎症性综合征的关系

Autoinflammatory syndromes represent a group of disorders, which are characterized by periodic fever, multi-organ inflammation, and progressive loss of body fat. Many antoinflammatory syndromes are hereditary. It is believed that abnormal immune responses are the underlying cause of autoinflammatory syndromes, leading to uncontrolled inflammation throughout the body, such as in the skin and joints. However, the exact cause of autoinflammatory syndrome is unclear. Besides palliative care, there is no cure for this disorder. We identified a spontaneous mutant line from the Kunming (KM) mouse line widely used in China. Our prior studies demonstrated that this mutant KM mouse line displayed multi-organ inflammation, progressive loss of body fat, and elevated body temperature, resembling autoinflammatory syndrome, especially a subtype, the CANDLE syndrome. In this proposal, we aim to identify the genetic abnormality associated with this mutant KM line, and investigate the molecular mechanism underlying its associated phenotypes. These studies may determine if this mutant KM line can be used as a mouse model of CANDLE syndrome, and contribute to the understanding of the initiation and progression of autoinflammatory syndromes.

自身炎症性综合征（Autoinflammatroy syndromes）是包括多病种的一类遗传性疾病，表现为周期性发热、多器官系统性炎症、进行性脂肪缺失等；以固有免疫系统的调节异常为特征，发病机理不明确，没有特异性治疗方法。我实验组获得一确定的昆明（KM）小鼠自发突变，携带稳定遗传表型，皮肤及全身多系统炎症，随月龄增长体内脂肪组织逐渐减少，与上述自身炎症性疾病中"粒细胞性皮肤病合并脂肪营养不良和发热综合征（CANDLE syndrome）"的临床表现非常相似。本课题拟以SNP多态性标记分型的方法定位并克隆其突变基因，研究突变基因的功能，从固有免疫分子通路入手探讨其发病机制，探索是否可作为人自身炎症性疾病的动物模型，用于对自身炎症性疾病的研究。

本项目研究对象为一确定的自发突变昆明（KM）小鼠，携带稳定遗传表型，皮肤及全身多系统炎症，随月龄增长体内脂肪组织逐渐减少，与自身炎症性综合征（Autoinflammatroy syndromes）中“粒细胞性皮肤病合并脂肪营养不良和发热综合征（CANDLE syndrome）”的临床表现非常相似。本课题使用了经典的连锁分析的方法，经过三轮多态性位点的筛选，将突变位点定位于小鼠19号染色体的三个区间内（35775283bp-35781342bp，38292896-38806353bp和50716524bp-52179924bp），经分析候选区间内预测到6个候选基因（Slc35g1，Gm26629，Gm25659，Rpl31-ps18，Lgi1和Plce1）。其中包含假基因1个（Rpl31-ps18），预测基因两个（Gm26629，Gm25659），编码基因3个（Slc35g1，Lgi1和Plce1）。由于基因功能和与所研究的突变性状间的相关性尚有很多工作需要进行，还未能鉴定出突变基因及突变位点。同时对小鼠的皮肤局部以及全身的免疫情况做了初步的观察和检测，观察到该突变KM小鼠的皮肤组织内有慢性的炎症性病理改变，其中既有适应性免疫的T、B淋巴细胞分布增多，也有固有免疫的肥大细胞、巨噬细胞分布增多，多种炎症因子也表达上调，炎症导致毛囊皮脂腺细胞的凋亡和增殖的异常改变。研究结果为进一步找到该自发突变的突变基因和发病机制提供了基础，对小鼠表型的观察结果为将该小鼠培育成一种新的慢性炎症性皮肤病的动物模型提供新的理论依据。

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