糖尿病心肌病中HuR调控成纤维细胞分泌导致心肌肥大EVs的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81903607
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    李松沛
  • 依托单位：
    广州医科大学
  • 学科分类：
    H3502.心脑血管药物药理
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Diabetic cardiomyopathy (DCM) is associated with cardiac hypertrophy and fibrosis, leading to myocardial infarction. Cardiac fibroblasts (CFs) mediate fibrosis and release extracellular vesicles (EVs) that induce cardiomyocyte hypertrophy. However, the mechanism underlying the release of pathological EVs from CFs is not clear. It has been suggested that RNA binding protein facilitated the secretion of miRNA thorough EVs. Our previous study showed that HuR, a RNA binding protein, increased in diabetic heart in mouse model. Inhibition of HuR suppressed CFs induced cardiomyocyte hypertrophy in cell model. Therefore, the hypothesis of this project is “elevated HuR in DCM facilitates the secretion of miRNA via EVs that are released into intercellular space and induce cardiomyocyte hypertrophy ”. This project investigates: 1)The effects of EVs derived from CFs on cardiac hypertrophy during DCM; 2) The effects of inhibition or overexpression of HuR on the function of EVs derived from CFs during DCM; 3) The effects of HuR inhibitor, MS-444, on the treatment of DCM. This project will reveal a novel mechanism underlying the pathogenesis of DCM and provide new targets or concepts for the treatment of DCM.
糖尿病心肌病（DCM）伴随心肌肥大和纤维化，可导致心衰。心脏成纤维细胞（CFs）介导纤维化的发生，并可分泌细胞外囊泡（EVs）导致心肌细胞肥大，但EVs的分泌机理尚不清楚。有研究表明RNA结合蛋白可促进miRNA通过EVs的胞外转运。我们前期研究发现糖尿病小鼠心脏组织中RNA结合蛋白HuR表达明显上升，抑制CFs中的HuR可改善CFs介导的心肌肥大。因此，我们的研究假说是“DCM发病过程中，CFs中的HuR和病理性miRNA结合，促进携带的miRNA通过EVs分泌，导致心肌肥大”。本课题首先研究在DCM病理环境下CFs分泌的EVs对心肌肥大的影响；进一步探索DCM中HuR对CFs来源EVs内容物的调控机制；最后评价HuR抑制剂MS-444对DCM小鼠心肌肥大治疗作用。旨在揭示DCM伴随的心肌肥大的发病机制，为DCM的治疗提供新的靶点。

结项摘要

本课题主要研究糖尿病心肌病（DCM）发病过程中RNA结合HuR在介导成纤维细胞分泌导致心肌肥大的细胞外囊泡（EVs）中的作用。本课题首先利用DCM细胞和动物模型研究成纤维细胞来源EVs在心肌肥大发病中的作用，然后进一步研究此过程中HuR在调节成纤维细胞EVs功能中的作用，最后评价小分子HuR 抑制剂对小鼠DCM 伴随的心肌肥大的治疗作用。研究结果表明高糖高胰岛素刺激下成纤维细胞分泌的EVs可以导致乳鼠原代心肌细胞的肥大；进一步分析了HuR对成纤维分泌的EVs中miRNA成分的影响，发现过表达HuR可以导致成纤维细胞EVs中miRNA成分的变化，该EVs可以直接导致心肌细胞肥大，抑制HuR后DCM病理刺激后的成纤维细胞分泌的EVs不能造成心肌细胞肥大；最后评价了HuR抑制剂对小鼠DCM的治疗作用，发现HuR抑制剂DHTS可以改善长期高脂饮食造成的小鼠心肌肥大和心脏舒张功能障碍。以上结果表明了DCM发病过程中，HuR在介导成纤维细胞分泌导致心肌肥大EVs中的关键作用，并为开发DCM的治疗靶点和治疗策略提供了新的思路。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Dihydrotanshinone I Ameliorates Cardiac Hypertrophy in Diabetic Mice Induced by Chronic High-Fat Feeding
二氢丹参酮 I 可改善长期高脂喂养引起的糖尿病小鼠心脏肥大
  • DOI：
    10.1177/1934578x20952607
  • 发表时间：
    2020-09-01
  • 期刊：
    NATURAL PRODUCT COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    1.8
  • 作者：
    Li, Songpei;Lei, Xueping;Yu, Xiyong
  • 通讯作者：
    Yu, Xiyong
Epigenetic inhibition assisted chemotherapeutic treatment of lung cancer based on artificial exosomes
基于人工外泌体的表观遗传抑制辅助肺癌化疗
  • DOI：
    10.1016/j.phrs.2021.105787
  • 发表时间：
    2021-07-29
  • 期刊：
    PHARMACOLOGICAL RESEARCH
  • 影响因子：
    9.3
  • 作者：
    Lin, Yinshan;Li, Songpei;Zhang, Lingmin
  • 通讯作者：
    Zhang, Lingmin
Targeted and Infarcted Microenvironment‐Responsive Peptide Therapeutics to Reverse Cardiac Remodeling
靶向梗塞微环境——逆转心脏重塑的反应性肽治疗
  • DOI：
    10.1002/adtp.202200121
  • 发表时间：
    2022-10
  • 期刊：
    Advanced Therapeutics
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Yu‐Yan Qin;Songpei Li;Aiping Qin;Yinshan Lin;Jinxian Ye;Yingying Huang;Jianglin Wang;Lu Liang;Xi‐Yong Yu;Lingmin Zhang
  • 通讯作者：
    Lingmin Zhang
Artificial exosomes mediated spatiotemporal-resolved and targeted delivery of epigenetic inhibitors.
人工外泌体介导表观遗传抑制剂的时空解析和靶向递送。
  • DOI：
    10.1186/s12951-021-01107-9
  • 发表时间：
    2021-11-17
  • 期刊：
    Journal of nanobiotechnology
  • 影响因子：
    10.2
  • 作者：
    Li H;Li S;Lin Y;Chen S;Yang L;Huang X;Wang H;Yu X;Zhang L
  • 通讯作者：
    Zhang L

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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