环孢菌素P3位衍生物合成方法研究

Cyclosporin A (CsA) is one of the earliest non-ribosomal 11 cyclic peptides extracted from filamentous fungal culture medium, which contains 7 nitrogen methylated amino acids and a special amino acid MeBmt. CsA was first used clinically to inhibit immune rejection. Through the structural transformation of CsA, it can weaken its immunosuppressive activity, retain or enhance its CypA binding capacity. Based on this principle, three cyclosporine analogs (Alisporivir, SCY-635, NIM-811) have been in clinical studies for the treatment of hepatitis C and hepatitis B virus infection. However, due to the structural complexity of CsA molecules, the structural modification of CsA is relatively difficult, making its analogs synthesis and separation difficult and inefficient. Developing new synthetic strategies to improve the synthetic efficiency of CsA derivatives will greatly accelerate the access of CypA targeted therapeutic drugs. This application is directed to developing method for cyclosporine P3 position modification. It will also be an asymmetric hydrogenation study in complex peptide molecules. We will then apply this method to synthesize a series of novel CsA derivatives and determine their antiviral activity.

环孢菌素A (CsA)最早是一种从丝状真菌培养液中提取的一种非核糖体11环肽，它包含7个氮甲基化的氨基酸和一个特殊氨基酸MeBmt。CsA最早在临床上用于抑制免疫排斥反应。通过对CsA进行结构改造，可以削弱其免疫抑制活性，保留或增强其CypA结合能力。基于这一原理，三个环孢素衍生物（Alisporivir，SCY-635，NIM-811）已经处于临床研究治疗丙肝及乙肝病毒感染。然而，由于CsA分子的结构复杂性，CsA的结构改造相对困难，使得其衍生的分子的合成及分离困难且效率较低。发展新型的合成策略，提高具有生物活性的环孢素衍生物合成效率，建立结构多样化的CsA衍生物分子库，将会大大加速CypA靶向的治疗药物的发展。本申请针对目前已有的方法对于环孢素P3位修饰。这也将是不对称氢化在复杂多肽分子中为数不多的探索研究。随后我们将使用该方法合成一系列骨架新颖的CsA衍生物并测定其抗病毒活性。

环孢菌素A（CsA）是一种具有免疫抑制、抗炎及抗感染活性的天然环肽化合物，其作为一种免疫抑制剂已经在临床使用近38年。目前环孢素A被用于器官移植、自身免疫疾病、干眼症等疾病治疗。通过结构改造去除环孢素的免疫抑制活性而保留或提高其抗炎及抗感染活性可以获得毒副作用低的抗病毒或抗炎药物。基于该策略的环孢素A衍生物如NIM-811、SCY-635、Debio025及CRV431等已经在临床研究阶段用于治疗病毒感染（HIV，HCV，HBV，SARS-CoV-1/2）及炎性相关疾病（NASH, GI）。在这些衍生物中，CsA的P3位D-甲基修饰起关键调控作用。该修饰不仅可以提高环孢素与其靶点蛋白（亲环素A，CyPA）的结合能力，同时也可以进一步与其他位置修饰（P1，P4 等）相结合，协同地提高该类分子与靶点蛋白的结合能力，同时可以降低其免疫抑制活性。.而环孢素3位甲基化修饰方法仅有1993年Seebach教授课题组报道的烷基化方法，但该方法的主要产物为L构型产物。为了解决该合成难题，本研究使用流动化学（Flow Chemistry）方法高效率的制备环孢素P3位亚甲基中间体。随后通过配体筛选发现及Rh（I）催化剂结合双膦配体（DtBPF）可以高效的得到环孢素D-构型甲基化产物[D-MeAla]3CsA，且dr值高于20：1。同时该反应在[D-MeAla]3CsA的克级制备中，dr值仍然高于95%，且分离产率为88.4%。结合该方法，本研究创造性的完成了临床二期药物CRV431（NCT03596697）的合成（4步，产率34.1%）。.自1969年，环孢菌素A的发现以来，其合成改造研究不胜枚举。如何高效获得其活性衍生物一直是该分子合成及药物化学的研究难题。该研究结合使用流动化学/不对称氢化反应为后续该分子的合成及活性研究提供了新的工具。

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