小分子非肽类β-分泌酶抑制剂的设计、合成和优化

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    21002002
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    19.0万
  • 负责人：
    牛彦
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    B0706.药物化学生物学
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

阿尔茨海默症(AD)是老年痴呆最普遍的原因，目前尚缺乏有效治疗药物。β-分泌酶作为催化β淀粉样蛋白聚集这一主要病理改变的关键酶，被认为是治疗AD的理想靶标，其抑制剂极有可能成为从根本上治疗AD的有效药物。现有的β-分泌酶抑制剂以拟肽类为主，存在生物利用度低、体内易被水解、分子量大且不易通过血脑屏障等缺点，因此研究和开发成药性质更好的非肽类抑制剂具有重要的现实意义和应用价值。本项目以发现全新类型的非肽类β-分泌酶抑制剂为目标，综合运用虚拟筛选和全新药物设计等计算机辅助药物设计技术，分别从小分子数据库中寻找结构完整的新抑制剂；从小分子片段库中筛选出分子片段作为骨架设计结构全新的非肽类抑制剂。通过化学合成和活性筛选寻找和发现新先导化合物，并在结合模式研究基础上进行优化，为新非肽类β-分泌酶抑制剂的研究开辟广阔空间，为新型抗AD药物的创制奠定基础。

结项摘要

为了发现成药性质更好的小分子非肽类β-分泌酶抑制剂，本项目通过虚拟筛选（virtual screening）以及全新药物设计（de novo design）两条途径，找到了4类新颖的非肽小分子BACE1抑制剂骨架结构。. 其中通过基于药效团和分子对接的虚拟筛选找到了B53和B51两个命中化合物，采用荧光共振能量转移法测定其抑制BACE1的IC50值分别为0.31和4.76μM，分别为进行了结构优化和衍生。B53系列衍生物中得到与B53活性相当、但分子量更小且对细胞安全的化合物；在B51系列衍生物中找到了活性优于B51的新化合物。. 通过基于分子片段的虚拟筛选找到了苯甲脒和2-氨基苯并咪唑两个能与BACE1结合的分子片段，借助全新药物设计方法在片段骨架上进行修饰，得到了分子量较小且活性较好的3-苯氧基-5-苯基苯甲脒系列化合物，最佳分子B115抑制BACE1的IC50 = 3.35 µM；在2-氨基苯并咪唑母核4-位和6-位分别引入柔性和芳香取代基，经过摸索打通了合成路线，终产物正在进行初步活性评价。. 综上所述，本项目发现了多个新型非肽类BACE1抑制剂结构骨架，值得进行进一步优化研究，包括进一步提高亲和力，进行更加深入和广泛的生物活性及成药性质评价等。研究成果为新型小分子非肽类BACE1抑制剂类抗老年痴呆药物的研究奠定了基础。

项目成果

期刊论文数量（0）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

毒蕈碱型M1受体的同源模建和分子对接
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    物理化学学报(Acta Phys Chim Sin )
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    雷小平;吕炜;牛彦;吕雯
  • 通讯作者：
    吕雯
氮杂芳香环并哒嗪酮类荧光探针的设计、合成和生物成像的应用(英文)
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘慧;梁磊;袁兰;许凤荣;牛彦;王超;徐萍
  • 通讯作者：
    徐萍

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

牛彦的其他基金

小分子疏水性标记诱导蛋白质降解：机理研究及新标签的发现
  • 批准号：
    21977006
  • 批准年份：
    2019
  • 资助金额：
    64 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码