巴弗洛霉素A1防治儿童中枢神经系统白血病的实验研究

Central nervous system leukemia (CNSL) is a frequent complication of pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL). It is one of the major causes for relapse and failure to treatment. Our recent study has revealed that low concentration (1nM) bafilomycin A1 (Baf-A1), a macrolide antibiotic, commonly at high concentration (50-100nM) used in the study of autophagy biology, specifically and efficiently inhibited the proliferation of mid-risk pediatric ALL cells by inhibiting cell cycle and autophagy activity, and induced a caspase-independent but AIF-dependent apoptosis of the ALL cells, while sparing normal cells in both in vitro and in vivo settings. Baf-A1 of low concentration also effectively inhibited and killed in vitro high-risk ALL cells lines derived from CNSL relapsed pediatric patients. These preliminary observations together prompted us to explore the role and underlying mechanism of Baf-A1 in the putative prevention and treatment of pediatric CNSL. To pursue this aim, we will focus on two subtypes of pediatric ALL, t(4;11)-ALL and t(11;19)-ALL, with cell line model, patient primary cells and CNSL animal model. An in-depth understanding of the role of Baf-A1 in targeting CNSL with model systems is an essential step to proceed towards its clinic perspective.

中枢神经系统白血病（CNSL）是儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）常见的并发症，是迄今引起难治性ALL复发和治疗失败的主要原因之一。我们的前期研究发现，巴弗洛霉素A1（Baf-A1，一种大环内酯类抗生素）能特异、高效地抑制体内外中危级儿童ALL细胞的自噬、增殖，并诱导凋亡。而且，Baf-A1对易诱发CNSL的难治性ALL细胞也显示高效的体外抑制自噬、增殖和诱导凋亡作用，提示Baf-A1可能具有抗儿童CNSL的作用。据此，本项目将以易发CNSL的两个高危级儿童ALL亚型t(4;11)-ALL和t(11;19)-ALL为研究对象，在细胞系、患者原代细胞和动物模型诸层面研究Baf-A1对儿童CNSL的预防和治疗作用，并探讨其作用的分子与细胞学基础，为Baf-A1可能应用于儿童CNSL的临床防治提供实验依据。

急性淋系白血病（Acute lymphoblastic leukemia, ALL）是儿童最频发的恶性疾病，其中，B细胞急性淋系白血病（B-ALL）约占儿童ALL发病总量的约85%。尽管目前针对B-ALL化疗的五年无病生存率已超过85%，但由于白血病患者的异质性高，仍有近15%的B-ALL患者因对化疗药物发生原发性或继发性耐药导致疾病复发而最终发生死亡。越来越多的研究表明，白血病的发生、耐药和复发的根源在于白血病干细胞的存在。所以，寻找双靶向白血病细胞和白血病干细胞的化合物，对提高白血病治疗效果意义重大。..本课题组与苏大附属第一医院临床血液学科吴德沛团队的联合研究发现，低浓度天然化合物巴弗洛霉素A1（Bafilomycin A1, Baf-A1）通过抑制细胞自噬和诱导细胞凋亡，能够有效地靶向杀死B-ALL病人的原代细胞而不影响正常造血进展，也不影响B细胞的正常分化。..B-ALL白血病难治的原因之一，在于白血病晚期，白血病细胞向中枢神经系统的转移，而一般的化疗药物难以进入血脑屏障，所以一旦发生中枢神经型白血病，最终通常不能得到救治而发生亡。我们发现，低浓度Baf-A1（0.1mg/kg）实验治疗剂量下，没有观察到人源化白血病小鼠的中枢神经系统白血病的发生，说明Baf-A1能有效的地抑制中枢神经系统白血病的形成，也提示Baf-A1在治疗难治性B-ALL白血病方面有独特的作用。..我们进而发现，低浓度Baf-A1（1 nM）可以有效减少B-ALL患者的白血病干细胞，而不影响健康人的造血干细胞；而且，低剂量Baf-A1（0.1 mg/kg）治疗可明显减轻人高危类型B-ALL人源化小鼠模型的发病程度，延长小鼠存活期，而对机体无毒性。所以，Baf-A1靶向白血病干细胞，可能是其抑制中枢神经系统白血病形成的基础。而Baf-A1靶向白血病干细胞的作用机制在于，该化合物能选择性地诱导白血病干细胞出G0期，进入细胞周期。由于白血病干细胞进入细胞周期后发生基因复制、转录、翻译，使得其对Baf-A1由静息态时不敏感转换到增殖期时变得敏感，从而被Baf-A1诱导其细胞凋亡，实现Baf-A1对白血病干细胞的靶向杀伤。

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