癌基因AEG-1正反馈TLR4/NF-κB信号通路促进胃癌进展的分子机制研究

胃癌是世界上癌症相关死亡的最常见原因之一。幽门螺旋杆菌感染在胃癌的发生发展中起重要作用。我们前期证实癌基因AEG-1 与胃癌进展密切相关，是其独立预后因素。文献报道AEG-1 可参与内毒素（LPS）激活NF-κB引起的炎症反应，预实验发现胃癌中LPS 的配体TLR4 表达异常升高，并与AEG-1 明显相关。我们的研究进一步表明癌基因AEG-1 通过正反馈TLR4/NF-κB 炎症信号通路，促进胃癌的进展。我们使用人胃癌细胞系和无胸腺裸鼠来研究AEG-1在TLR4/ NF-κB的作用机制和在癌症侵袭中的作用。同时在胃癌组织标本中检测AEG-1、TLR4、NF-κB的表达及相关性。在人胃癌细胞，脂多糖（LPS）刺激可导致AEG-1和TLR4表达升高。通过激活LPS-TLR4信号可导致AEG-1上调，进而进一步促进了NF-κBP65亚基核转。与此同时，AEG-1的过表达可降低细胞因子抑制信号（SOCS）蛋白SOCS-1的表达，从而降低TLR4途径的负调节剂的水平。此外，AEG-1/ TLR4过表达细胞株在裸鼠成瘤中的肿瘤体积响度对照组更大。并且在胃癌患者标本中，AEG-1的表达与该TLR4，SOCS-1和NF-κB的表达具有相关性。AEG-1和TLR4同时表达的胃癌患者总生存期较短。我们的研究结果表明，AEG-1能够通过正反馈TLR4/ NF-κB信号传导机制促进胃癌的进展，从而为炎症在癌症进展中的作用提供了新的解释机制。