双特异性磷酸酶Slingshot的催化,调控和抑制剂发展

Slingshot通过去磷酸化Cofilin等生理底物，调控细胞迁移，囊泡转运，突触可塑性等细胞活动，是具有高度底物特异性的双特异性磷酸酶。目前的研究认为，特异性抑制Slingshot 活力可以阻遏肿瘤细胞或沙门氏杆菌的侵袭迁移能力,因此发展Slingshot的抑制剂有很好的应用前景。本课题在Slingshot的酶学性质，底物特异性，以及Slingshot如何参与G蛋白偶联受体的信号转导途径方面进行了深入的研究，并发展了特异性抑制Slingshot的小分子抑制剂。本课题表达并纯化了Slingshot1和2的全长和多个截短的蛋白，发现Slingshot对二元环小分子化合物具有最好的活性。Slingshot对含有pY的磷酸多肽，而不是pS或者pT的磷酸多肽具有更好的活性.进一步，我们阐释了Slingshot对生理底物pCoflin的高效催化是通过加速P-O化学键的断裂和克服其N端自抑制结构域的抑制实现的。我们还发现，在经典的压力应激途径肾上腺素受体激活后，Arrestin可以与Slingshot结合，并调控Slingshot的功能，这是一种新型的Slingshot的活力调控模式。最后，本课题通过筛选获得了Slingshot特异性的抑制剂。该抑制剂可抑制Slingshot在细胞内的活力，并抑制PC12细胞的迁移。课题组已在SCI收录的杂志发表与本课题相关的研究结果10篇（已标注基金号），其中9篇课题负责人为通讯作者。另有关于Slingshot酶学性质和抑制剂两篇文章（课题负责人为通讯作者）在投稿过程中