抑制经呼吸道传播重要肠道病毒EV-D68的候选药物发现及其机制研究

EV-D68 is a class of enterovirus infected via respiratory system which could cause severe respiratory diseases and associated with acute flaccid myelitis central nervous system illnesses. In 2014, EV-D68 caused a large outbreak in USA, all infected patients were infants and children, including 14 deaths. Moreover, many countries in Europe and Asia reported EV-D68 infection cases, and the CDC of our country also detected EV-D68 in the respiratory infection cases. EV-D68 infection has potential threat on public health security because it infects through respiratory system. Developing specific antivirals against EV-D68 has crucial significance because there are no antivirals are available against EV-D68 at the moment. Recent study has elucidated the interaction of EV-D68 with cell surface sialic acid which was essential for cell attachment and entry. For the first time, we design and synthesize a series of novel compounds against EV-D68 according to the crystal structure of EV-D68 in complex with sialylated glycan receptor analogues. On the other hand, we have found a lead compound HTL-07-25 with IC50 of 20 nM in our own patented compounds library through high-content screening assay. Based on the result, we will define the mechanism and make deep structural optimization aiming at the discovery of candidate drug against EV-D68.

EV-D68是一类经呼吸道传播的肠道病毒，可引起严重呼吸道感染伴有急性无力脊髓炎等神经系统症状，2014年在美国暴发流行，感染者均为婴幼儿并造成14例死亡；欧洲、亚洲许多国家也相继报道EV-D68感染的病例，我国CDC在呼吸道感染病例中也检出EV-D68。呼吸道传播使得EV-D68对公共卫生安全具有潜在的重大威胁，然而目前尚无治疗EV-D68的药物，因此研发抗EV-D68药物意义重大。基于EV-D68入侵细胞与唾液酸受体的作用机制，我们首次根据EV-D68与唾液酸受体复合晶体结构，设计合成新型抗EV-D68化合物；其次，对自有专利化合物库进行高内涵筛选，发现了先导化合物HTL-07-25，其IC50值为20 nM，拟进一步明确作用机制和深度结构优化，发展全新抗EV-D68候选药物。

EV-D68是一类经呼吸道传播的肠道病毒，可引起严重呼吸道感染伴有急性无力脊髓炎等神经系统症状，2014年在美国暴发流行，感染者均为婴幼儿并造成14例死亡；欧洲、亚洲许多国家也相继报道EV-D68感染的病例，我国CDC在呼吸道感染病例中也检出EV-D68。呼吸道传播使得EV-D68对公共卫生安全具有潜在的重大威胁，然而目前尚无治疗EV-D68的药物，因此研发抗 EV-D68药物意义重大。基于EV-D68入侵细胞与唾液酸受体的作用机制，我们首次根据EV-D68与唾液酸受体复合晶体结构，设计合成新型抗EV-D68化合物；其次，通过高内涵筛选，发现NITD008对EV71和EV-D68具有较强的体外抑制活性，半数最大抑制浓度（IC50）分别为0.55 ± 0.08 μM和0.23 ± 0.01 μM，我们将其作为先导化合物开发无毒、广谱的抗肠道病毒化合物，发展全新抗肠道病毒EV-D68候选药物。.本课题基于EV-D68与唾液酸受体类似物作用方式设计、合成40个唾液酸类似物，并完成相应的活性筛选及细胞毒性评价工作。此外，设计合成了一系列新型NITD008磷酸酰胺衍生物，并评价了其对EV71和EV-D68的体外抗病毒活性。含有L-丙氨酸环己酯的磷酸酰胺衍生物对EV71（IC50 = 0.19 ± 0.27 μM，SI = 117.00）和EV-D68（IC50 = 0.17 ± 0.16 μM，SI = 130.76）都表现出较高的抑制活性，均高于NITD008，而且选择性指数也有提高，初步进行了优选化合物的体内初步药代动力学研究及与EV-D68_RdRp和EV71_RdRp的结合力测试，有希望继续研究并开发成为抗EV71和EV-D68感染的候选化合物。.本项目完成了抗肠道病毒EV71和EV-D68小分子化合物的设计、合成及生物活性评价，发现了一个有希望进一步研究并开发成为治疗EV71和EV-D68感染的候选化合物，为抗肠道病毒药物的研究提供了参考。

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