固有免疫调控蛋白CRISPLD2应用于预测诊治脓毒症以及感染性休克的基础研究

批准号:
81171844
项目类别:
面上项目
资助金额:
58.0 万元
负责人:
王志勤
依托单位:
学科分类:
H1601.脓毒症
结题年份:
2015
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
王涛、李文放、林兆奋、邵小平、吴相伟
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中文摘要
脓毒症及感染性休克因其高发病率和死亡率严重危害人类健康。LPS和Oligo-DNA这两个重要细菌抗原可以导致感染性休克。我们前期研究发现CRISPLD2基因编码的半胱氨酸富集分泌蛋白拥有两个与LPS结合的LCCL结构域和一个与Oligo-DNA结合的 R3H基序,并具有较高亲和力与LPS结合,可以控制细菌LPS引起系统性过渡炎症反应。该蛋白与个体对内毒素的敏感性负相关,在外周固有免疫负反馈调控机制中起重要作用,是一个诊治脓毒症及感染性休克潜在靶点。重组CRISPLD2可以降低小鼠内毒素休克的死亡率,以其为靶标治疗脓毒症具有重要价值。我们将通过体外实验评估该蛋白结合Oligo-DNA以及其他细菌结构分子抗原的能力和抑制细菌结构抗原诱导的炎症反应的能力;通过动物实验以及临床研究探讨脓毒症中血清CRISPLD2变化规律、其与常用标志物的关系以及重组CRISPLD2蛋白治疗脓毒症的可行性。
英文摘要
脓毒症及感染性休克因其高发病率和死亡率严重危害人类健康。LPS和Oligo-DNA这两个重要细菌抗原可导致感染性休克。CRISPLD2基因编码的半胱氨酸富集分泌蛋白与个体对内毒素的敏感性负相关,在外周固有免疫负反馈调控机制中起重要作用,是一个诊治脓毒症及感染性休克潜在靶点。本研究通过体外实验评估该蛋白结合Oligo-DNA以及其他细菌结构分子抗原的能力和抑制细菌结构抗原诱导的炎症反应的能力;通过动物实验以及临床研究探讨脓毒症中血清CRISPLD2变化规律、其与常用标志物的关系以及重组CRISPLD2蛋白治疗脓毒症的可行性。结果显示:CRISPLD2不仅同LPS结合,也同单链DNA结合,而CRISPLD2为单链DNA的亲和力低于TLR9和MBP。rCRISPLD2同LPS结合后抑制后者结合到靶细胞;而rCRISPLD2同单链DNA的结合不干扰后者同靶细胞的结合。病原体相关分子模式(PAMPS)上调Crispld2分泌。TLR2、TLR1/TLR2及TCR/CD3等激活剂未能促进CRISPLD2分泌。健康志愿者血清CRISPLD2蛋白水平为219.369.1ug/ml,脓毒症患者血清CRISPLD2蛋白水平上调,与程度相关,但是感染性休克患者CRISPLD2蛋白水平没有上调。血清CRISPLD2蛋白水平与预后相关性无统计学意义。CRISPLD2蛋白在脓毒症患者中的表达与降钙素原之间呈负相关。因此我们认为,CRISPLD2可调控TLR3、TLR5、TLR7、TLR8受体激活剂(agonists)引起炎症反应:包括刺激该蛋白释放,该蛋白阻断细菌抗原与TLRs结合,抑制炎症反应,清除细菌抗原。重组CRISPLD2蛋白可能提高其水平的方法对脓毒症大鼠或小鼠的保护作用。CRISPLD2蛋白在脓毒症患者中的表达与降钙素原之间呈负相关,有可能成为脓毒症患者早期预警的标志物,有待进一步研究。发表2篇SCI论文,另1篇已接收。培养2名博士、1名硕士。
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CRISPLD2 Is Expressed at Low Levels during Septic Shockand Is Associated with Procalcitonin
CRISPLD2 在感染性休克期间低水平表达,并与降钙素原相关
DOI:--
发表时间:2013
期刊:PLos One
影响因子:3.7
作者:Sheng Zhang;Hong-quan Jiang;Wen-fang Li;Zhao-fen Lin
通讯作者:Zhao-fen Lin
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