间歇性高脂诱导的后续保护效应的机制研究

Metabolic syndrome is a series of pathological conditions and the risk factor of diabetes and cardiovascular diseases. The fundamental basis of metabolic syndrome is central obesity and insulin resistance with high-fat diet as a major dietary contributor. We have observed, for the first time, that the mice pre-conditioned with high fat diet intermittently are protected against obesity and glucose intolerance in subsequent feeding with the high fat diet. Two distinctive features have been detected in this paradoxical phenomenon: (1) the sustainability of these protective effects; (2) increased capacity for cell energy metabolism and circulating factor(s). . This Project aims to investigate the mechanisms for this protective legacy effect against the metabolic syndrome from the following studies: (1) To identify the protective factors for the legacy effects triggered by intermittent exposure to high fat diet; (2) To delineate the pathways mediated by the protective factors using cultured cells.. The outcome of this Project will reveal the mechanism(s) underlying this new finding and provide new approaches for prevention and treatment (including both new therapeutic and dietary interventions) of metabolic syndrome and associated diseases.

代谢综合征是代谢紊乱症候群，是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素，其主要病理基础是中心性肥胖和胰岛素抵抗。而高脂肪饮食是导致代谢综合征的重要因素。我们前期研究首次发现，间歇性高脂饲养小鼠可以诱导延续性的后续保护效应而减轻代谢综合征。这一保护作用具有持续性特点，并与细胞能量代谢和循环因子有关。本项目拟研究该效应的机理，主要内容包括如下：（1）确定间歇性高脂预处理激发的内源性保护因子；（2）通过培养细胞确定后续效应的生物学因子和分子途径。

代谢综合征是代谢紊乱症候群，是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素，其主要病理基础是中心性肥胖和胰岛素抵抗。而高脂肪饮食是导致代谢综合征的重要因素。我们前期研究首次发现，间歇性高脂饲养小鼠可以诱导延续性的后续保护效应而减轻代谢综合征。这一保护作用具有持续性特点，并与细胞能量代谢和循环因子有关。.本项目研究按计划探讨了三个的关键科学问题。第一，垂钓体内促进能量代谢的内源性生物因子；第二，研究这一后续效应持续性的分子机制；第三，探索替代高脂的饮食性干预新策略。.研究发现，高脂分解产物本身对高脂预处理并没有直接介导抗代谢综合症的保护作用，而成纤维细胞生长因子21（FGF21）是间歇性激发的内源性保护因子，其作用机制是通过促进脂肪细胞棕色化而增加能耗而减肥。研究结果提示，未来研究可应眼于以短链脂肪酸类似物和极长链肪酸饮食替代高脂预处理。研究结果提示，短链脂肪酸本身因有强烈的嗅觉作用不能用于替代长链肪酸饮食高脂做预处理，未来研究可应眼于以短链脂肪酸类似物和极长链肪酸饮食替代高脂预处理。课题研究还排除了用中链肪酸饮食高脂做预处理。.在按计划研究的同时，研究揭示了mTOR-autophagy-ER stress病理机制，为开发代谢综合症相关脂肪肝病新药提供了新的靶点。对抗代谢综合症化合物进行了筛选和评价发现了三类有治疗前景的天然产物。.本课研究题在SCI杂志发表学术论文6篇，申请专利1项。受邀国内外学术合作交流多次，情况培养硕士研究生5名、博士后1名，指导青年5名教师。

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