生物膜拓扑形变的建模与模拟

在本项目的支持下，项目组针对生物膜的拓扑形变进行了一系列的探索，提出了分步自由能计算的框架，发展了相应的自由能采样和分析方法，并利用这一新方法研究了离子跨膜渗透这一基本问题，发现并深入研究了离子跨膜渗透的水桥机制。.对于伞抽样等自由能计算，寻找到合适的反应坐标并利用这些反应坐标寻找到系统构象迁移的鞍点和连续了迁移路径是计算成功的关键。然而，在项目组的研究过程中，逐步认识到在生物膜的熔合、离子的跨膜渗透等于生物膜拓扑形变相关的问题中，系统具有复杂的构象迁移过程，很难通过基于单一反应坐标的自由能采样来研究。在这些认识的基础上，项目组提出了利用采样过程发现的构象跳跃设计新反应坐标的多步自由能计算框架。在这一框架的应用中，常用的自由能分析方法Wham往往不再适用。针对这一问题，项目组设计了基于加权最小二乘的自由能分析方法，它具有可与Wham相比拟的计算误差而同时能应用于更广泛的采样数据分析。.利用多步自由能计算框架，项目组深入研究了离子的跨膜渗透这样重要的基本问题。项目组的研究表明，在此前的大量相关问题的研究中，基于一个直观的反应坐标的自由能计算未能避免构象跳跃的发生，因而并未寻找到真正鞍点和正确的势垒。项目组通过分析这些跳跃，量体裁衣的设计了两个新的反应坐标，并通过基于这两个坐标的自由能计算，发现了离子跨膜渗透的水桥机制。在这一新机制下，对正常厚度的生物膜，系统并不是通过热涨落下膜两侧的大形变形成拓扑缺陷，而是在较小形变时开始形成连接膜两侧的水桥诱导离子的跨膜渗透。在这一新机制下，跨膜渗透的势垒显著下降。在项目组现在正进行的关于具有带电基团的抗菌肽与膜的相互作用的研究中，项目组观察到了大量通过水桥诱导的带电基团跨膜过程，这证实了项目组寻找到的机制在大量相关问题中的普适性。