Graves'病定位区域5q31内拷贝数变异的识别及相关性研究

本研究利用全基因组关联研究的方法，研究了常见单核苷酸多态变异（SNPs）中国人群Graves’ 病（甲亢，GD）遗传易感性的影响。在此基础上，分析了连锁定位区域5q31内拷贝数多态变异（CNVs）对GD易感性的影响。.首先，利用全基因组SNPs关联分析，发现了两个新的GD易感区域并验证了四个已报到的疾病相关区域。两个新的关联区域分别位于染色体6q27的RNASET2-FGFR1OP-CCR6基因区域（合并分析P = 6.85×10-10 ）和染色体4p13临近CHRNA9的一个基因间区域（合并分析P = 1.08×10-13 ）。分层分析显示TSHR基因仅与经抗甲状腺药物治疗后TRAb持续阳性组相关（pTRAb+），与经抗甲状腺药物治疗后TRAb转阴组并不相关（pTRAb-）。另外，MHC-I 和II类基因皆与pTRAb+组相关，而靠近HLA-C基因的SNP rs4947296可单独解释pTRAb-组与这一区域的相关性。.其次，利用GWAS芯片扫描结果推算5q31区域的CNVs，并比较其在病例对照之间的分布差异，对关联的CNVs用定量PCR进行验证。通过分析发现IRGM基因附近存在与GD相关的CNVs（P = 3.21×10-5）。用Duplex TaqMan CNV 检测试剂盒，在ABI 7900平台上用Real-time的方法验证了这一结果。相关的CNV是缺失变异。对初筛样本中发现Graves’病相关的缺失变异，在独立的病例对照群体（1500名GD病人与1500名健康对照）进行验证。在患者当中缺失的频率为22.1%，而在健康对照当中缺失的存在率为17.8%，患者缺失的存在率显著高于正常对照(P=0.003)。独立样本的结果与初筛样本的结果一致。结果提示5q31区域的CNVs与GD的易感性相关。