Falcipain-2和DHFR双重抑制剂的设计、合成及其生物学评价

疟疾耐药性已波及到几乎所有现存的抗疟药物，开发新机制的抗疟药物，尤其是针对多靶点的药物，来延缓疟疾耐药问题显得日益迫切。Falcipain–2 (FP-2)和PfDHFR是恶性疟原虫生命周期至关重要且必不可少的酶。FP–2和PfDHFR双重抑制剂将双重阻断疟原虫的生长和繁殖，以单分子“组合治疗”的方式起到协同增效的杀虫效果，有利于延缓耐药性的产生。本项目在我们前期首次发现的FP-2和DHFR双重小分子抑制剂HL70先导结构的基础上，分别通过随机结构改造和基于分子对接的优化，设计合成了37个HL70的衍生物(1a–o和2a–v)。酶水平抑制实验发现了10个新颖结构的、小分子FP–2 (IC50=2.7~54.2 μM)和PfDHFR (IC50=1.8~35.5 μM)双重抑制剂。其中一个双重抑制剂1o对FP-2和PfDHFR的抑制活性相对于HL70分别提高了~8和~6倍。进一步小鼠体内杀疟原虫活性测试发现，1o表现出明显的、浓度依赖性的体内杀虫效果，值得注意的是化合物1o (存活率100%)安全性略好于阳性药物氯喹(存活率90%)。在第一代FP–2和PfDHFR双重抑制剂SARs基础上，成功设计了新颖结构的第二代抑制剂，并基本打通第二代抑制剂合成路线。本项目共发表论文7篇(含6篇SCI论文)，获中国发明专利授权1项，协助培养研究生2名。本项目研究结果为新型抗疟药物的开发提供结构基础，同时也为解决日益严重的疟原虫耐药性问题提供新的思路。