“SET8/CREB→p66Shc功能轴”介导高血糖记忆发生及血管内皮损伤

The persistence of hyperglycemic stress despite glucose normalization has been defined as hyperglycemic memory. Hyperglycemia and hyperglycemic memory increase vascular endothelial cell ROS accumulation and induce vascular endothelial injury, thus leading to perioperative disorders of vital organs. Our previous studies induced that SET8, CREB and p66Shc all mediate high glucose-induced ROS accumulation and cell injury in human umbilical vein endothelial cells. Moreover, SET8 participates in the occurrence of hyperglycemic memory. Pre-experiments found that: SET8 and CREB have protein-protein-interactions, and both SET8 and CREB are involved in the regulation of p66Shc expression and ROS accumulation in high glucose and hyperglycemic memory environment. Therefore, it is proposed that SET8/CREB forms a complex and epigenetic regulates p66Shc gene expression, forming a "SET8/CREB→p66Shc axis" that induces hyperglycemic memory and vascular endothelial injury. This study intends to carry out a series of in vitro and in vivo experiments to elucidate the mode of interaction between SET8 and CREB, and to determine the molecular mechanisms by which SET8/CREB regulates p66Shc experssion, and to reveal the mechanism involves in hyperglycemic memory and vascular endothelial injury. Of clinical interest, the proposed research will highlight potential predictive and treatment targets for preventing and treating vascular injury caused by peri-operative hyperglycemia/hyperglycemic memory and to prevent peri-operative hyperglycemia/hyperglycemic memory-associated cardiovascular diseases and other organ dysfunctions.

血糖恢复正常情况下持续保持的高血糖应激状态被定义为高血糖记忆。高血糖及高血糖记忆下血管内皮细胞ROS生成增加，可引起血管内皮损伤，导致围术期重要脏器功能紊乱。申请人前期研究表明：SET8、CREB及p66Shc均介导了高糖诱导脐静脉内皮细胞ROS生成及细胞损伤，且SET8参与高血糖记忆的发生。进一步实验发现：SET8与CREB有蛋白相互作用，且SET8与CREB均参与调控高糖及高血糖记忆环境下p66Shc的表达及ROS生成。因此提出：SET8/CREB形成功能复合体，表观遗传调控p66Shc基因表达，形成“SET8/CREB→p66Shc功能轴”介导高血糖记忆发生及血管内皮损伤。本研究拟开展一系列体内、体外实验，明确SET8与CREB相互作用方式，阐明SET8/CREB调节p66Shc的分子机制，揭示高血糖记忆发生及血管内皮损伤的机理，为改善临床围术期高血糖患者预后提供理论依据。

近年来，糖尿病的患病率持续增加，成为世界范围内日益严重的公共卫生问题。然而最近研究表明，部分糖尿病患者，尤其是患病8~11年后才开始强化血糖控制的患者，仅将血糖控制在正常范围内，并不能有效预防糖尿病相关并发症的发生，严重影响患者的预后。这种血糖恢复正常，机体仍然保持的高血糖应激状态被定义为高血糖记忆。目前，高血糖记忆背后的机制研究尚不充分。本课题组证实赖氨酸甲基转移酶SET8在高血糖记忆发生及相关并发症发生中发挥关键作用：SET8可以同FOXO1相互作用，通过调控PTEN表达，诱导高血糖下血管内皮粘附分子表达；SET8可以同ELF3相互作用，通过调控MARK4转录，进而激活NLRP3炎症小体，加重血管内皮损伤。糖尿病肾病是糖尿病最严重的微血管并发症，SET8在糖尿病肾病的发生发展中也起到了重要作用：SET8同CREB结合调控PTP1B表达；SET8同MZF1结合调控WNT5A表达及SET8同c-Myc结合调控IRAK1表达，这些通路共同参与高血糖下血管内皮炎症反应的发生。其次SET8同ets1相互作用调控PFN2转录；SET8同RFX1相互作用调控ENO1转录及SET8同ELK1相互作用调控bach1转录，这些通路共同诱导高血糖下血管内皮发生内皮间质转化，介导糖尿病肾病中肾小球内皮细胞损伤，参与糖尿病肾病的发生及发展。此外，本项目在SET8的基础上进一步延伸，对组蛋白去乙酰化酶sirt7在高血糖及高血糖记忆中的作用作了探索，通过构建高血糖记忆动物模型，应用在体实验进一步证实高血糖及高血糖记忆参与糖尿病肾病的进展过程，并证实组蛋白乙酰化修饰在此过程中同样发挥重要作用。本研究系统的探讨了SET8及sirt7参与高血糖及相关并发症发生的分子机制，以及组蛋白修饰参与高血糖及高血糖记忆的调控过程，为糖尿病相关并发症的治疗提供了新思路。

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