Amot-NF2和WWC1-NF2复合物的结构及其调节Hippo信号通路的作用机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31870750
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    59.0万
  • 负责人：
    周浩
  • 依托单位：
    南开大学
  • 学科分类：
    C0502.分子生物物理
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Hippo signaling pathway plays an important role in the control of organ size andthe maintenance of tissue homeostasis. The Amot-NF2 and WWC1-NF2 complex is an important regulatory complex in the upstream of the Hippo signaling pathway. The assembly of these two complex and its mechanism in the Hippo signaling pathway remain to be elucidated. In order to understand the strunctural and functional mechanism of these complex, we will use multi-disciplinary research methods to study the three following parts: NF2/Merlin autoinhibitory structure and regulation mechanism; study the structure and regulation mechianism of Amot-NF2 and WWC1-NF2 binary complex; the mechanism of WWC1 in regulating Hippo signaling pathway through the new binding protein X. The research results of this project will elucidate the upstream regulation mechanism of Hippo signaling pathway, reveal the assembly of the Amot-NF2、WWC1-NF2 and WWC1-protein X complex and clarify the tumorigenesis and developmental process of cancer causing by mutation of the complex protein.
Hippo信号通路在器官大小的控制和组织稳态的维持中起着重要的作用，该信号通路的异常与癌症的发生发展密切相关。Amot-NF2和WWC1-NF2复合物是Hippo信号通路上游的重要调节复合物，目前关于这两个复合物的结构基础及其在Hippo信号通路中的调节机制还有待进一步阐明。为了深入理解这两个复合物装配的结构基础和相关功能机制，我们将综合运用多学科交叉手段，研究以下三个方面的内容：NF2/Merlin自抑制构象的结构基础和调节机制；Amot-NF2二元复合物和WWC1-NF2二元复合物的结构与调节Hippo信号通路的分子机制；WWC1和其新结合蛋白X调节Hippo信号通路的作用机制。本项目将通过复合物结构的解析，揭示Amot-NF2、WWC1-NF2和WWC1-蛋白X复合物调节Hippo信号通路的分子机制，阐明这些复合物蛋白蛋白突变导致肿瘤的发生发展的作用机制。

结项摘要

Hippo信号通路在器官大小的控制和组织稳态的维持中起着重要的作用，该信号通路的异常与癌症的发生发展密切相关。Amot-NF2和WWC1-NF2复合物是Hippo信号通路上游的重要调节复合物。为了深入理解这两个复合物装配的结构基础和相关功能机制，我们将综合运用多学科交叉手段，研究以下三个方面的内容：NF2/Merlin自抑制构象的结构基础和调节机制；Amot-NF2二元复合物和WWC1-NF2二元复合物的结构与调节Hippo信号通路的分子机制；WWC1和其新结合蛋白X调节Hippo信号通路的作用机制。本项目将通过复合物结构的解析，揭示Amot-NF2、WWC1-NF2和WWC1-蛋白X复合物调节Hippo信号通路的分子机制，阐明这些复合物蛋白突变导致肿瘤的发生发展的作用机制。.截止目前，我们解析了果蝇Merlin的FERM结构域和CTD结构域复合物晶体结构，阐明了果蝇源Merlin相对于人源Merlin处于“闭合”构象的结构基础，初步阐明了脂质调节果蝇Merlin自抑制构象的分子机制。对于人源NF2-Kibra二元复合物已经收到了分辨率为2.46A的native蛋白数据和分辨率为3.5A左右的硒代蛋白数据。在Kibra上找到了一个磷酸化修饰位点，其可以增强Kibra与NF2的结合，从而激活Hippo信号通路。在果蝇中对该磷酸化位点进行验证时，发现过表达模拟磷酸化修饰的Kibra（Y>D）和NF2时，其激活Hippo信号通路的能力却没比野生型的更强，其中的分子机制还在进一步研究中。.此外，在本项目基金的支持下，我们解析了人源SMARCB1/SMARCC2和酵母源SNF5/SNF3二元复合物的结构，揭示了SMARCB1抑制肿瘤增殖以及SMARCB1基因突变导致横纹肌样肿瘤等肿瘤的分子机制，该研究结果对SMARCB1缺失导致的肿瘤的治疗和药物开发具有指导意义。另外，我们解析了人源SS18/BRG1和酵母SNF11/SNF2两个亚复合物的结构。研究表明SS18-SSX液液相分离或与BRG1的结合都有助于SS18-SSX在滑膜肉瘤中的致癌活性。该研究结果初步揭示了滑膜肉瘤发生的分子机制，并为其治疗和药物开发具有指导意义。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The crystal structure of the FERM and C-terminal domain complex of Drosophila Merlin
果蝇 Merlin FERM 和 C 端结构域复合物的晶体结构
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2021.03.065
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Zhang Fayou;Liu Beibei;Gao Yaqi;Long Jiafu;Zhou Hao
  • 通讯作者：
    Zhou Hao
A heterotrimeric SMARCB1-SMARCC2 subcomplex is required for the assembly and tumor suppression function of the BAF chromatin-remodeling complex.
BAF 染色质重塑复合物的组装和肿瘤抑制功能需要异三聚体 SMARCB1–SMARCC2 亚复合物
  • DOI：
    10.1038/s41421-020-00196-4
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Cell discovery
  • 影响因子：
    33.5
  • 作者：
    Chen G;Zhou H;Liu B;Wang Y;Zhao J;Giancotti FG;Long J
  • 通讯作者：
    Long J
Phase transition and remodeling complex assembly are important for SS18-SSX oncogenic activity in synovial sarcomas.
相变和重塑复合物组装对于滑膜肉瘤中 SS18-SSX 致癌活性很重要
  • DOI：
    10.1038/s41467-022-30447-9
  • 发表时间：
    2022-05-18
  • 期刊：
    Nature communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Cheng Y;Shen Z;Gao Y;Chen F;Xu H;Mo Q;Chu X;Peng CL;McKenzie TT;Palacios BE;Hu J;Zhou H;Long J
  • 通讯作者：
    Long J
Snf5 and Swi3 subcomplex formation is required for SWI/SNF complex function in yeast.
Snf5 和 Swi3 亚复合体的形成是酵母中 SWI/SNF 复合体功能所必需的。
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2020.03.169
  • 发表时间：
    2020-04
  • 期刊：
    Biochem Biophys Res Commun
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Zhou Hao;Chen Guidong;Dong Chunming;Zhao Xiaozhou;Shen Zhongtian;Chen Feilong;Liu Beibei;Long Jiafu
  • 通讯作者：
    Long Jiafu

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  • 作者：
    林旭;罗志才;许闯;周浩
  • 通讯作者：
    周浩

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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