通过ΣPK-ΣPD结合模型构建甘草多靶器官"解毒指数"探讨其解毒机理
批准号:
81473411
项目类别:
面上项目
资助金额:
70.0 万元
负责人:
方平飞
依托单位:
学科分类:
H3216.中药代谢与药物动力学
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
李焕德、颜苗、朱运贵、蔡骅琳、贺志飚、李昕、刘健、戴立波、李志华
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中文摘要
中医理论认为甘草能解百药毒,近代对甘草的研究主要集中在配伍减毒方面,但解毒作用机制尚未完全阐明。本课题组前期对"基于转运体对甘草与有毒中药的配伍减毒机制",及马钱子主要成分在中枢的毒代动力学展开了系列研究,发现甘草通过上调转运体的功能和表达,促进中枢毒物外排的解毒机制,但仍难以解释甘草快速解毒的原因。本项目结合文献和前期研究基础,提出"甘草能快速解毒可能与其某种/些效应物质直接作用于靶部位有关"的假说。选择有多器官毒性的马钱子为模型毒物,SD大鼠为实验动物,采用微透析取样和LC/MS/MS在线检测分析技术,建立解毒剂量甘草已知成分在不同靶器官的PK-PD关系,及其可测定活性成分群与各靶点药效学之间的ΣPK-ΣPD结合模型,评估各主要成分的疗效贡献度,构建甘草在不同靶器官的"解毒指数",以验证该假说。对阐明甘草解毒的体内效应过程,揭示甘草解毒的物质基础,探索甘草解毒的潜在机理提供科学依据。
英文摘要
According to traditional Chinese medicine theory, glycyrrhiza can detoxify hundreds of drugs. In modern times, studies on glycyrrhiza mainly focused on the compatibility to reduce the poison, but the detoxification mechanism had not been fully clarified. Our preliminary work is as follows: the detoxicating mechanism of glycyrrhiza when in combination with poisonous TCM based on transportor and the toxicokinetic study in Semen Strychni's major gradient of brucine and strychnine . The results showed that glycyrrhiza can promote the detoxification mechanism of central poison efflux through the function and expression of upregulated transportor, but it is still hard to explain the reason why glycyrrhiza can rapidly detoxify.Based on literature and previous research foundation, we proposed the hypothesis that detoxicating mechanism of glycyrrhiza is related to some effective substances which work on the tagret site directly.Semen Strychni with multiple organ toxicity is selected as the poison model, and microdialysis sampling and LC/MS/MS online detection and analysis techniques are used. PK-PD of known ingredients of glycyrrhiza with detoxification dose under different target organs are established, curative effects are evaluated for various major absorptive components, and "detoxification index" of glycyrrhiza under different target organs are constructed. They all used to analyse and verify the hypothesis.It provides a scientific basis to clarify in-vivo effect process of glycyrrhiza detoxification,reveal the material base and explore the potential mechanism of glycyrrhiza detoxification.
通过本项目的研究,我们建立了解毒剂量甘草和中毒剂量马钱子提取液混合物指纹图谱的高效液相色谱-紫外-串联质谱(HPLC-UV-MS)分析方法,并运用于甘草和马钱子血中移行成分分析;构建了UPLC-MS/MS法同时测定大鼠血浆与组织中马钱子和甘草7中主要成分,并考察了甘草提取物对中毒剂量马钱子主要毒性成分马钱子碱在模型大鼠药动学的影响。发现灌胃甘草水提物,能剂量依赖性地降低同服马钱子碱的峰浓度(Cmax)和生物利用度(AUC),但对同时腹腔注射马钱子碱的药代动力无明显影响。. 从药物-药物/中药相互作用的角度出发,探索了甘草水提物对马钱子碱急性中毒后体内过程的改变,以及甘草主要成分与马钱子碱的药代动力学相互作用,分析了不同剂量甘草水提物对大鼠体内马钱子碱药代动力学的影响,揭示甘草水提物中干扰马钱子碱吸收的有效成分可能为甘草酸、甘草次酸和甘草苷,并且甘草酸和甘草次酸可通过与马钱子碱发生吸附沉淀反应,从而降低马钱子碱的血药浓度。. 采用超高效液相色谱-电喷雾-四极杆飞行时间质谱法(UPLC-ESI-QTOF/MS)检测了甘草治疗后的马钱子中毒大鼠血清和尿液中代谢物的变化情况,通过主成分分析(PCA)和正交偏最小二乘法判别分析(OPLS-DA)寻找潜在的生物标记物,发现给予大剂量甘草水提物的马钱子中毒模型大鼠尿液中马钱子碱葡萄糖醛酸结合物含量明显上升。. 本研究从药代动力学层面证实了甘草与马钱子碱在胃肠道直接发生相互作用是其解毒的主要机制之一;在代谢层面证实通过产生减毒的葡萄糖醛酸结合物是甘草解毒的重要机制之一。本研究结果为临床应用甘草救治药物中毒提供了科学依据,为确证甘草解毒的主要效应物质提供了基础,同时也为开发广谱解毒药物提供新的思路。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2017.09.24
发表时间:2017
期刊:中国医院药学杂志
影响因子:--
作者:张敏;方平飞
通讯作者:方平飞
DOI:--
发表时间:2015
期刊:中草药
影响因子:--
作者:李志华;颜苗;张毕奎;李焕德;方平飞
通讯作者:方平飞
The Ethanol Extract of Licorice (Glycyrrhiza uralensis) Protects against Triptolide-Induced Oxidative Stress through Activation of Nrf2.
甘草乙醇提取物通过激活 Nrf2 防止雷公藤甲素诱导的氧化应激
DOI:10.1155/2017/2752389
发表时间:2017
期刊:Evidence-based complementary and alternative medicine : eCAM
影响因子:--
作者:Cao LJ;Hou ZY;Li HD;Zhang BK;Fang PF;Xiang DX;Li ZH;Gong H;Deng Y;Ma YX;Tang HB;Yan M
通讯作者:Yan M
DOI:--
发表时间:2015
期刊:中国医院药学杂志
影响因子:--
作者:方平飞;李焕德;何桂霞;钟艺青
通讯作者:钟艺青
Isoliquiritigenin protects against triptolide-induced hepatotoxicity in mice through Nrf2 activation
异甘草素通过 Nrf2 激活防止雷公藤内酯醇诱导的小鼠肝毒性
DOI:10.1691/ph.2016.6535
发表时间:2016-07-01
期刊:PHARMAZIE
影响因子:1.6
作者:Cao, Ling-Juan;Yan, Miao;Li, Huan-De
通讯作者:Li, Huan-De
基于HMGB1-TLR-4/RAGE通路探究甘草缓解马钱子中枢毒性的生化基础及机制
- 批准号:81974533
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:方平飞
- 依托单位:
国内基金
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