新型神经炎症保护剂先导化合物的快速发现及构效关系研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81502951
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    17.9万
  • 负责人：
    王海峰
  • 依托单位：
    沈阳药科大学
  • 学科分类：
    H3402.天然药物化学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Modern medical research shows that looking for suppressing excessive inflammation in neurodegenerative disease and inhibiting inflammatory cytokines expression may be effective treatments for neurodegenerative diseases. Found with high effect and low toxicity of nerve inflammation of protective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases play an important role. In preliminary studies, the applicant found butyrolactone derivatives has significant anti-inflammatory on LPS-activated microglia and LPS-activated BV2 microglia survival rates do not have much impact, indicating that the compound is likely to develop into a high efficacy and low toxicity of neuroinflammation protectant. At present, the compounds in nature are only no more than 10. The content is low, and it is difficult to get enough samples. Therefore, it can not be further academic study. The project aims to use genetic screening-chromatography-spectroscopy-method combining biological rapid looking for strains producing the compounds. And rapid directional isolated from diverse chemical structures of these compounds, structural modification for activity compounds. By activity tests and with biological molecules docking method of this class of compounds, we would discuss the compounds of structure-activity relationships, and hypothesize mechanism of action and targets, and look for the ideal lead compounds with nerve inflammation protection.
现代医学研究表明寻找抑制神经退行性疾病中过度炎症反应、抑制其炎症因子的过表达的抑制剂，可能成为神经退行性疾病的有效治疗手段。发现具有高效低毒的神经炎症保护剂对预防和治疗神经退行性疾病具有重要的作用。申请人在前期研究工作中发现Butyrolactone类丁内酯衍生物对LPS激活的BV2小胶质细胞具有显著的抗炎作用，且对LPS激活的小胶质细胞的存活率没有太大影响，表明该类化合物极有可能发展成为一类高效低毒的神经炎症保护剂。目前在天然界发现的该类化合物仅10余个，且因含量低，难于获得足量样品，无法对其进行深入研究。本项目拟通过基因筛选-色谱学-波谱学-生物学相结合的方法快速寻找能产该类化合物的菌株，并快速定向的从中分离获得化学结构多样的该类化合物，对活性较好的化合物进行结构修饰；通过活性测试和与生物大分子反相对接等方法探讨该类化合物的构效关系，推测其作用机理和靶点，进而发现理想的对神经炎症具有保护作用的先导化合物。

结项摘要

现代医学研究表明寻找抑制神经退行性疾病中过度炎症反应、抑制其炎症因子的过表达的抑制剂，可能成为神经退行性疾病的有效治疗手段。申请人在前期研究工作中发现Butyrolactone类丁内酯衍生物对LPS激活的BV2小胶质细胞具有显著的抗炎作用，且对LPS激活的小胶质细胞的存活率没有太大影响，表明该类化合物极有可能发展成为一类高效低毒的神经炎症保护剂。目前在天然界发现的该类化合物仅10余个，且因含量低，难于获得足量样品，无法对其进行深入研究。本项目通过基因筛选-色谱学-波谱学-生物学相结合的方法快速寻找能产该类化合物的菌株，通过该筛选方法从100余株真菌中筛选出具有潜在产丁内酯类化合物的曲霉属真菌5株。同时，快速定向的从中分离获得化学结构多样的该类化合物，从其中的2株真菌中，分离得到丁内酯类化合物30余个。同时，我们对分离得到的丁内酯类化合物进行了神经炎症活性测试，从中筛选出3个活性相对较好的化合物。对活性较好的化合物进行结构修饰，通过化学结构修饰的方法获得15个Butyrolactone类丁内酯衍生物。通过活性测试和与生物大分子反相对接等方法探讨该类化合物的构效关系，推测了该类化合物的作用机理和靶点。本课题的相关研究成果已发表SCI论文7篇（项目负责人为通讯作者SCI5篇）。综上所述，本项目不仅在定向快速发现高效低毒的作用机制明确的神经退行性疾病保护剂及其先导化合物方面具有重要的科学意义，同时亦可为高效低毒的神经炎症保护剂的研究开发奠定坚实的物质基础。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Two pairs of enantiomeric alpha-pyrone dimers from the endophytic fungus Phoma sp YN02-P-3
来自内生真菌Phoma sp YN02-P-3的两对对映体α-吡喃酮二聚体
  • DOI：
    10.1039/c6ra26319d
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    RSC Advances
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Sang Xia Nan;Chen Shao Fei;Chen Gang;An Xiao;Li Sheng Ge;Lu Xiao Jie;Zhao Dan;Bai Jiao;Wang Hai Feng;Pei Yue Hu
  • 通讯作者：
    Pei Yue Hu
Three New Butenolides from the Fungus Aspergillus sp. CBS-P-2.
来自真菌曲霉属 CBS-P-2 的三种新丁烯酸内酯
  • DOI：
    10.3390/molecules21101361
  • 发表时间：
    2016-10-13
  • 期刊：
    Molecules (Basel, Switzerland)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    An X;Pei Y;Chen S;Li S;Hu X;Chen G;Lin B;Wang H
  • 通讯作者：
    Wang H
Polyketide butenolide, diphenyl ether, and benzophenone derivatives from the fungus Aspergillus flavipes PJ03-11
来自真菌黄曲霉 PJ03-11 的聚酮化合物丁烯内酯、二苯醚和二苯甲酮衍生物
  • DOI：
    10.1016/j.bmcl.2015.12.009
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Zhang Li-Hua;Feng Bao-Min;Zhao Yu-Qing;Sun Yi;Liu Bing;Liu Fang;Chen Gang;Bai Jiao;Hua Hui-Ming;Wang Hai-Feng;Pei Yue-Hu
  • 通讯作者：
    Pei Yue-Hu
Isolation and identification of phase I metabolites of butyrolactone I in rats
大鼠丁内酯I I相代谢物的分离与鉴定
  • DOI：
    10.3109/00498254.2016.1172280
  • 发表时间：
    2017-01-01
  • 期刊：
    XENOBIOTICA
  • 影响因子：
    1.8
  • 作者：
    An, X.;Feng, B. -M.;Pei, Y. -H.
  • 通讯作者：
    Pei, Y. -H.
Flaviphenalenones A-C, three new phenalenone derivatives from the fungus Aspergillus flavipes PJ03-11
Flaviphenalenones A-C，来自真菌黄曲霉 PJ03-11 的三种新苯烯酮衍生物
  • DOI：
    10.1016/j.tetlet.2015.12.099
  • 发表时间：
    2016-02-10
  • 期刊：
    TETRAHEDRON LETTERS
  • 影响因子：
    1.8
  • 作者：
    Zhang, Li-Hua;Feng, Bao-Min;Pei, Yue-Hu
  • 通讯作者：
    Pei, Yue-Hu

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其他文献

南海边缘海多金属结核与大洋多金属结核对比
  • DOI：
    10.13278/j.cnki.jjuese.20180133
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  • 期刊：
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    --
  • 作者：
    殷征欣;王海峰;韩金生;吕修亚;沈泽中;陈静;贺惠忠;谢安远;关瑶;董超
  • 通讯作者：
    董超
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  • DOI：
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  • 期刊：
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  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中华泌尿外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈园;付什;栾婷;王剑松;王海峰
  • 通讯作者：
    王海峰

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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