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“循环”Tfh细胞在抗CCP抗体产生中的作用及调控机制
结题报告
批准号:
81172849
项目类别:
面上项目
资助金额:
14.0 万元
负责人:
李学义
学科分类:
H1107.自身免疫性疾病
结题年份:
2012
批准年份:
2011
项目状态:
已结题
项目参与者:
朱平、董惟佳、郑朝晖、丁进、贾俊峰、王聪华、樊春梅
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中文摘要
抗环瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)在类风湿关节炎(RA)关节损伤中起到重要的"启动"作用,但其产生机制及调控因素至今不清。滤泡辅助T细胞(Tfh)定位于生发中心,在抗体产生过程中发挥"决定性"作用。最新研究证实外周血CD4+/CXCR5+ T细胞具有Tfh细胞潜质称为"循环"Tfh,在抗体产生中发挥重要作用。我们前期的研究发现RA患者外周血"循环"Tfh数量是正常人3倍且和ACPA滴度呈正相关,推测其参与自身抗体ACPA生成。本项目拟应用MACS法分选外周血"循环"Tfh,通过分析其表面分子、转录因子(Bcl-6、Blimp-1)、共刺激分子(ICOS、CD40L)及细胞因子(IL-21、IL-27)筛选Tfh前体细胞亚型。采用siRNA基因沉默在体外培养及SCID模型上验证其对原始B细胞及ACPA特异性B细胞活化作用,分析其在ACPA产生中作用及调控因素,旨在为RA的早期治疗提供新的靶点。
英文摘要
抗环瓜氨酸蛋白抗体(ACPA)在类风湿关节炎(RA)关节损伤中起到重要的“启动”作用,但其产生机制及调控因素至今不清。近年来的研究表明,滤泡辅助T细胞(Tfh)定位于生发中心,在抗体产生过程中发挥“决定性”作用。但Tfh定位于次级淋巴组织(脾脏、淋巴结)的生发中心,人体获取标本困难,给Tfh临床研究带来困难。最新研究证实外周血CD4+/CXCR5+ T细胞某些亚型具有Tfh细胞潜质称为“循环”Tfh,在抗体产生中发挥重要作用,那么其是否也在自身抗体的产生中发挥重要作用?.我们课题组对RA患者外周血“循环”Tfh细胞亚型进行分析,流式细胞术分析首次证实RA患者外周血CD4+/CXCR5+/CCR6+亚群(Th17 like subtype)T细胞数量显著升高且和ACPA滴度呈正相关,该群细胞数量和ACPA及MCV抗体滴度显著相关,而和ESR、CRP无明显相关,提示CD4+ CXCR5+ CCR6+ 亚型可能参与类风湿关节炎自身抗体的产生。功能学研究表明:功能学分析表明,CD4+ CXCR5+ CCR6+ T细胞活化后高表达PD-1、CD40L、ICOS、低表达CCR7并分泌IL-21,PCR结果显示该群细胞高表达转录分子Bcl-6而低表达blimp-1,提示其具有Tfh细胞潜质,而CD4+/CXCR5+/ CXCR3+(Th1 like subtype)和CD4+/CXCR5+/CXCR3- /CCR6-(Th2 like subtype)并无上述特征。.上述结果表明,外周血Th17 like Tfh细胞具有Tfh细胞潜质,可能在类风湿关节炎自身抗体产生过程中发挥重要作用。
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CD4+/CXCR5+/CCR6+循环Tfh细胞在ACPA产生中的作用及调控机制
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