研究背景：细胞因子IL-33介导的“失控性炎症反应”在ALI/ARDS病理生理过程中发挥关键作用，是重要干预靶标。课题组深入研究了颗粒蛋白前体（PGRN）调控线粒体自噬下调IL-33过度表达降低ALI/ARDS中失控性炎症反应的作用及相关分子机制。主要研究内容：①进行临床研究发现系统免疫炎症指数有助于早期对脓毒症严重程度和预后评估，研究了PGRN在ARDS临床标本中的表达并分析其与IL-33表达的相关性；发现ARDS患者血清存在23种差异氨基酸代谢产物和9条相关途径，确定了ARDS患者存在代谢障碍。②进而建立LPS诱导的肺损伤小鼠模型，发现自噬可能通过激活或抑制NF-κB来控制急性肺损伤的失控炎症，从而调节IL-33。③在LPS刺激的肺血管内皮细胞损伤模型上，从BNIP3/BNIP3L、ULK1-FUNDC1通路，分别研究PGRN修复线粒体自噬效能不足，抑制NLRP3活化，进而降低IL-33表达的作用及分子机制研究。④在动物模型上发现PGRN对调节Treg分化和调节IL-10促进巨噬细胞极化的影响。此外PGRN可能通过促进Treg分化和激活IL-10免疫调节而在ALI中起保护作用。⑤运用GC/MS分析ARDS的不同宿主炎症的肺的代谢组学，发现CLP组高炎症亚组的4种重要预测指标，筛选出宿主炎症差异下不同代谢内表型，以细化PGRN调控线粒体自噬环节中的能量代谢方案。重要研究结果及关键数据：(1)ARDS患者存在的代谢障碍和差异内表型，PGRN与IL-33表达存在相关性；(2)自噬可能通过激活或抑制NF-κB来控制急性肺损伤的失控炎症，从而调节IL-33表达，影响ARDS失控性炎症，“自噬-IL-33”可成为ARDS炎症免疫代谢调控得的重要靶点。科学意义：PGRN可能通过促进Treg分化和激活IL-10免疫调节而在ALI中起保护作用，其可通过炎症免疫代谢分子靶点实现对ARDS的治疗作用；BNIP3/BNIP3L、ULK1-FUNDC1通路是PGRN通过调控“IL-33-自噬”炎症免疫代谢调控靶点，治疗ARDS的一个潜在分子机制。