酞菁钆类光敏配合物的设计、合成及其在荧光/光声/MRI多模态成像引导肿瘤光动力学治疗中的应用基础研究

Multimodal imaging guided photodynamic therapy (PDT) provides an effective personalized cancer treatment modality with tumor-targeted functional photosensitizers. However, these kinds of functional molecular photosensitizers combined with phototherapy and multimodal imaging are still far less reported, as most current reported molecular photosensitizers are mainly focused on the single modality of phototherapy, which can not achieve accurate diagnosis of tumors, definition of solid tumors and treatment of tumors with real-time monitoring. In this project, we propose to design and synthesize a series of new gadolinium(III) phthalocyaninate complexes, and investigate their photophysical properties in detail with the aim of obtain some complexes that possess high quantum yield of fluorescence and singlet oxygen, satisfying photoacoustic conversion efficiency and relaxation rate. Based on this, we will construct tumor-targeting gadolinium(III) phthalocyaninate complexes further and investigate their biological behaviors in living cells. And eventually, we will evaluate their performance in mediating multimodal imaging to guide photodynamic therapy of tumors in mice. This proposal will not only provide a powerful tool for effective personalized PDT treatment of cancers, but also pave the way for the development of multifunctional photosensitizers. Making a success of this research will also provide important fundamental supports for the upgrading of clinical PDT agents.

研究开发功能分子光敏剂介导肿瘤多模态影像诊断并实时引导肿瘤光动力学治疗（PDT）对提高治疗的准确性和治疗效率具有重要的科学意义。当前，已报道的分子光敏剂主要以PDT治疗为主，不具备同时介导多模态成像的功能，无法实现肿瘤的准确诊断、实体瘤的精准界定以及实时疗效监控。本项目拟设计合成一系列新型酞菁钆配合物，系统研究其光物理性质及构效关系，旨在获得具有较高荧光发射和单线态氧量子产率以及较高光声转换效率和弛豫效率的配合物构型，并以此为指导进一步构建肿瘤靶向的新型酞菁钆配合物，研究其在活细胞内的生物学行为及光动力活性，研究其对动物活体肿瘤的多模态成像诊断能力以及成像引导的光动力治疗疗效。本项目不仅将为肿瘤个性化PDT靶向诊疗技术提供一种可靠有效的工具，为PDT光敏剂的多模态功能化提供一条崭新的构建策略，也将为临床PDT抗癌光敏药物的革新换代提供重要的技术和理论支持，具有重要的研究价值。

功能化分子光敏剂介导肿瘤多模态影像诊断并引导肿瘤靶向PDT治疗是提高治疗准确性和治疗效率的有效途径。如何构建多模态影像功能化的光敏分子并提高其PDT治疗实体肿瘤的疗效是当前亟需解决的关键科学问题。本研究基于酞菁钆配合物，开发了具有较高单线态氧量子产率以及较高光声转换效率和弛豫效率的光敏配合物，实现了光声/MRI多模态成像引导的活体肿瘤PDT靶向治疗，提高了PDT治疗的疗效，本研究创新性的用脉冲光代替连续光用于敏化激活光敏剂，将光声空化效应和光动力作用进行整合，大大提高了PDT治疗乏氧性实体肿瘤的疗效，为肿瘤PDT治疗技术的革新升级提供了一种新的思路和尝试。另外，本研究对肿瘤光学诊疗体系进行了丰富的拓展研究：制备了一种肿瘤微环境中过表达的内源性过氧化氢H2O2激活的新型光敏分子，响应后，其荧光、光声效应和光动力效应均大大增加，实现了在体肿瘤的精准高效PDT治疗；基于稀土纳米材料，构建了一种新型光敏体系，在近红外光激发下，获得了血氧的实时检测和高效的PDT治疗效果；制备的肿瘤细胞外膜响应型功能光敏诊疗体系只有在肿瘤细胞表面才能激活其光动力效果，并破坏细胞膜，增加细胞膜的通透性，进一步提高了PDT的疗效;首次开发了光声可逆响应型探针，实现了肿瘤组织内氧化还原态的实时动态检测。完成的相关研究取得了一系列研究成果，作为通讯作者，发表了SCI论文15篇，其中一区论文12篇、SCI影响因子大于10.0的论文5篇，在抗癌光学诊疗基础研究上做出了高水平的研究工作。获得授权国家发明专利5项。在本基金的支持下，项目负责人晋升为正高级研究员，并入选了广东省“特支计划”青年拔尖人才；培养研究生2人获得博士学位，5人获得硕士学位，形成一支肿瘤光学诊疗研究的高水平团队。圆满完成了预期研究目标。

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