lncRNA-PMAT1募集hnRNPA1调控β-catenin/c-Myc正反馈环路促进前列腺癌淋巴转移的机制研究

批准号:
81802530
项目类别:
青年科学基金项目
资助金额:
22.0 万元
负责人:
陈长昊
依托单位:
学科分类:
H1805.肿瘤表观遗传
结题年份:
2021
批准年份:
2018
项目状态:
已结题
项目参与者:
刘宏伟、赵月、毕峻铭、黄立、黄浩、于浩、苏峰
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中文摘要
前列腺癌发生淋巴转移是患者预后差的主要原因。我们前期研究证实,lncRNA-PMAT1在前列腺癌转移淋巴结中高表达,并促进前列腺癌转移,但具体调控机制尚不清楚。近期预实验结果表明,lncRNA-PMAT1与hnRNPA1结合,激活Wnt/β-catenin信号通路。据此,我们提出lncRNA-PMAT1调控前列腺癌转移的科研假设:lncRNA-PMAT1通过募集hnRNPA1与β-catenin启动子形成三聚体,促进β-catenin表达上调,提高下游转录因子c-Myc表达,参与Wnt/β-catenin/c-Myc信号通路正反馈调节,诱导前列腺癌淋巴转移。本课题拟进一步通过动物实验和染色质免疫共沉淀等技术,阐明lncRNA-PMAT1在介导β-catenin/c-Myc正反馈环路促进前列腺癌淋巴转移中的关键作用及调控机制,为确立lncRNA-PMAT1作为前列腺癌治疗新靶点提供科学依据。
英文摘要
The lymphatic metastasis is the main reason for poor prognosis in prostate cancer. Our previous study found that lncRNA-PMAT1 is highly expressed in metastatic lymph nodes of prostate cancer, but the specific mechanism of lncRNA-PMAT1 regulating lymphatic metastasis is not clear. Recently, our data suggest that lncRNA-PMAT1 is involved in the activation of Wnt / β-catenin signaling pathway by interacting with hnRNPA1. Therefore, we propose a new mechanism of lncRNA-PMAT1 in regulating lymphatic metastasis. LncRNA-PMAT1 activates β-catenin expression by recruiting hnRNPA1 to the β-catenin promoter, which leads to regulate the positive feedback regulation of Wnt/β-catenin/c-Myc signaling pathway and promote lymphatic metastasis of prostate cancer. Furthermore, we will investigate that lncRNA-PMAT1 regulates lymphatic metastasis by recruiting hnRNPA1 by in vitro and in vivo experiments and chromatin immunoprecipitation. The success of this study may reveal new mechanisms for lymphatic metastasis of prostate cancer in the future.
前列腺癌是我国泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,严重影响男性健康。既往研究表明前列腺癌发生淋巴转移是患者预后差的主要原因,发生淋巴转移的患者术后生化复发率和临床复发率明显升高。因此,阐明前列腺癌淋巴转移的关键分子机制,将为抑制前列腺癌淋巴转移提供理论基础,为前列腺癌诊断和靶向治疗提供新的思路。为了探究前列腺癌淋巴转移的具体分子机制,我们通过高通量测序筛选鉴定出在淋巴转移性前列腺癌中高表达的lncRNA-PMAT1,并扩大临床样本证实lncRNA-PMAT1与前列腺癌患者的淋巴转移和不良预后成正相关。通过体外功能实验,我们证实lncRNA-PMAT1显著促进前列腺癌的侵袭迁移及诱导淋巴管内皮细胞成管能力;体内动物实验证实lncRNA-PMAT1通过诱导淋巴管新生而促进前列腺癌淋巴转移。在分子机制中,我们发现lncRNA-PMAT1与hnRNPA1结合,并与β-catenin启动子区形成三聚体结构而促进β-catenin启动子区H3K4me3组蛋白修饰而促进β-catenin的转录激活,从而激活Wnt/β-catenin/c-Myc信号通路。并且转录因子c-Myc反过来可以促进lncRNA-PMAT1的转录,从而形成正反馈环路而持续性激活Wnt/β-catenin/c-Myc信号通路,最终促进前列腺癌的淋巴转移。本项目详细阐述了lncRNA-PMAT1促进前列腺癌淋巴转移的具体分子机制,为确立lncRNA-PMAT1作为前列腺癌淋巴转移早期诊断的分子标志物及治疗新靶点提供科学依据。在该项目的支持下,共发表SCI文章10篇,其中IF>10分8篇;获得国家知识产权局授权实用新型专利2项;顺利完成2名博士研究生和1名硕士研究生的培养工作。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Circular RNA circBFAR promotes the progression of pancreatic ductal adenocarcinoma via the miR-34b-5p/MET/Akt axis
环状RNA circBFAR通过miR-34b-5p/MET/Akt轴促进胰腺导管腺癌的进展
DOI:10.1186/s12943-020-01196-4
发表时间:2020-05-06
期刊:MOLECULAR CANCER
影响因子:37.3
作者:Guo, Xiaofeng;Zhou, Quanbo;Chen, Changhao
通讯作者:Chen, Changhao
circEHBP1 promotes lymphangiogenesis and lymphatic metastasis of bladder cancer via miR-130a-3p/TGFβR1/VEGF-D signaling.
circEHBP1通过miR-130a-3p/TGF beta R1/VEGF-D信号促进膀胱癌的淋巴管生成和淋巴转移
DOI:10.1016/j.ymthe.2021.01.031
发表时间:2021-05-05
期刊:Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy
影响因子:--
作者:Zhu J;Luo Y;Zhao Y;Kong Y;Zheng H;Li Y;Gao B;Ai L;Huang H;Huang J;Li Z;Chen C
通讯作者:Chen C
Exosomal long noncoding RNA LNMAT2 promotes lymphatic metastasis in bladder cancer
外泌体长链非编码RNA LNMAT2促进膀胱癌淋巴转移
DOI:10.1172/jci130892
发表时间:2020-01-01
期刊:JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION
影响因子:15.9
作者:Chen, Changhao;Luo, Yuming;Lin, Tianxin
通讯作者:Lin, Tianxin
LNMAT1 promotes lymphatic metastasis of bladder cancer via CCL2 dependent macrophage recruitment.
LNMAT1 通过 CCL2 依赖性巨噬细胞募集促进膀胱癌淋巴转移
DOI:10.1038/s41467-018-06152-x
发表时间:2018-09-20
期刊:Nature communications
影响因子:16.6
作者:Chen C;He W;Huang J;Wang B;Li H;Cai Q;Su F;Bi J;Liu H;Zhang B;Jiang N;Zhong G;Zhao Y;Dong W;Lin T
通讯作者:Lin T
Tumor-derived exosomal BCYRN1 activates WNT5A/VEGF-C/VEGFR3 feedforward loop to drive lymphatic metastasis of bladder cancer.
肿瘤源性外泌体BCYRN1激活WNT5A/VEGF-C/VEGFR3前馈环驱动膀胱癌淋巴转移
DOI:10.1002/ctm2.497
发表时间:2021-07
期刊:Clinical and translational medicine
影响因子:10.6
作者:Zheng H;Chen C;Luo Y;Yu M;He W;An M;Gao B;Kong Y;Ya Y;Lin Y;Li Y;Xie K;Huang J;Lin T
通讯作者:Lin T
外泌体BLNAT2调控ALIX类泛素化介导成纤维细胞表型转化促进膀胱癌淋巴转移的机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:100.0万元
- 批准年份:2021
- 负责人:陈长昊
- 依托单位:
外泌体lncRNA-ELNAT2募集hnRNPA1调控ALIX mRNA的ac4C修饰促进膀胱癌淋巴转移的机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:54.7万元
- 批准年份:2021
- 负责人:陈长昊
- 依托单位:
外泌体介导lncLMAT1募集 hnRNPA2B1调控膀胱癌淋巴转移的机制研究
- 批准号:2020A151501815
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:10.0万元
- 批准年份:2020
- 负责人:陈长昊
- 依托单位:
国内基金
海外基金
