本项目旨在研究肝脏中孕烷X受体（Pregnane X Receptor, PXR）介导临床上一线抗结核药物利福平与异烟肼联合应用所致肝损伤的机制。在人临床等效剂量不能获得满意的利福平与异烟肼所致啮齿动物肝损伤模型的基础上，鉴于PXR具有种属差异性的特性，我们用大鼠PXR激动剂地塞米松替代人的PXR激动剂利福平，成功复制出了抗结核药物联合应用所致的肝损伤大鼠模型，并观测到脂质的增加与胆汁的转运障碍及肝毒性的关联。并以此模型为基础及根据高通量mRNA表达分析结果，深入探讨了hPXR的下游靶基因CYP3A4和ALAS1在肝毒性机制中的可能作用，并提出“降脂调肝”策略用以防治抗结核药物所致肝损伤的主张。结合自己的研究背景和后期的实验室条件（因工作需要于2011年9月起从我校药科学院药理学系调至中医药研究院），深入分析探讨了天然产物（中草药）中的hPXR拮抗剂及CYP3A4抑制剂、ALAS1抑制剂对利福平与异烟肼联合应用所致肝损伤的可能干预作用，进一步佐证了PXR-CYP3A4及PXR-ALAS1信号通路在介导利福平与异烟肼合用所致肝损伤中的重要角色：异烟肼可上调PXR的mRNA表达，利福平则强激活hPXR, 在转录与表达两个不同环节共同增强hPXR的下游靶基因CYP3A4和ALAS1等的表达与活性，从而引起终毒物原卟啉IX和其它毒性二级胆酸如羟基化的牛磺胆酸（O-TCA）在肝脏内的聚集而导致肝细胞性毒性和胆汁淤积性毒性。成功解释了临床上合并使用利福平与异烟肼时肝损伤的发生率较单独应用时高的原因。并跟广州市胸科医院（华南地区最大的结核病专科医院）临床医生合作，进行了使用包括异烟肼、利福平的抗结核方案导致药物性肝损伤的初步临床研究，为进一步的深入和转化研究打下了必要的基础。在国家自然科学基金委和之前申请而较后获批的第46批教育部留学回国人员科研启动基金的共同资助下，该项目目前的研究结果已发表专业论文5篇，包括2篇中文核心期刊（项目负责人均为第一作者兼通讯作者）：中国药理学通报、中国临床药理学与治疗学杂志，及3篇英文SCI收录期刊。同时项目负责人作为第一发明人申请了中国发明专利1份（公开（公告）号: CN103751184A) ，较好地完成了该项目的预期目标：“发表2篇或以上较高质量的研究论文”。此外尚在处理中的数据可望在SCI收录的期刊杂志上另发表英文论文一篇。