整合素αvβ3/Src激酶相互作用的分子机制及其病理生理意义

整合素αvβ3与Src之间的相互作用与肿瘤的增殖、转移和凋亡相关，但整合素β3在肿瘤复杂环境中的作用机制仍不明确。本研究在CHO细胞中稳定表达人类全长整合素αv和全长或T758、Y759位截短突变的β3，数据显示CHO-αvβ3Δ758的黏附、伸展以及迁移能力均明显受损；而CHO-αvβ3Δ759仍保留着黏附能力，但伸展能力减弱、迁移能力受损。野生型整合素αvβ3能与Src激酶组成性结合，而Δ758与Δ759的β3截短体均丧失与Src激酶结合的能力。此外，在CHO-αvβ3、CHO-αvβ3Δ759细胞中转染活化型Src，能增强CHO-αvβ3细胞的迁移能力，而对CHO-αvβ3Δ759细胞则无明显影响。CHO-αvβ3Δ759细胞由于β3尾部RGT序列的截短而伸展功能受限，而活化型Src未能纠正其伸展缺陷，但确能增强β3胞浆段的酪氨酸磷酸化。人工合成的、模拟整合素β3胞浆段尾部序列的还原敏感型RGT 透膜肽（myr-AC~CRGT）呈剂量依赖性地影响 MDA-MB-435乳腺癌细胞的形态及抑制其迁移能力，并能干扰其αvβ3与Src的组成性结合。本研究还利用显性负模型和转基因小鼠模型证实了整合素β3胞浆段RGT序列与Src的相互作用介导整合素β3外向内信号转导。以上结果表明，β3 C末端 RGT 肽影响αvβ3介导的多种细胞功能，特别是靶向其与Src之间的相互作用可能成为肿瘤疾病治疗的一种新策略。