心肌肥厚是心源性死亡的重要危险因子，其特征是心肌细胞肥大，肌纤维生成增多，即增强的肌动蛋白（actin）纤维整合到肌纤维中。血管紧张素II是压力负荷引起心肌肥厚的重要生长因子，虽然其分子机理是多方面的，但重要机理之一是通过RhoA-ROCK通路。该通路不仅在非肌细胞中调节张力纤维（stress fiber）的形成，也参与心肌细胞中肌纤维生成。隶属于形成素（formin）家族成员的FHOD3是心肌特异性成肌蛋白亚型，是调节肌纤维生成的重要分子。与非肌细胞亚型的FHOD1相同，FHOD3也是由其氨基端结合其羧基端而自锁的。前期研究表明其C端有三个高保守残基（1406色；1412色；1416苏氨酸）能被ROCK磷酸化，从而激活FHOD3启动肌纤维生成。这些证据提示FHOD3可能是心肌肥厚形成中的关键分子。但是，对于FHOD3是否参与血管紧张素导致的心肌肥厚的病理发生过程仍然不知。.我们研究首次证实：1）FHOD3分子自锁是其N端2~411 结合C端1376-1439来实现的；2）大鼠主动脉缩窄导致的心肌肥厚伴有心肌细胞中FHOD3上调及其磷酸化水平升高。Valsartan抑止缩窄术导致的心肌肥厚，也抑止FHOD3上调及磷酸化水平升高；3）用腺病毒在心肌细胞中超表达野生型FHOD3不能，但磷酸化模拟型FHOD3（DDD）能增加肌纤维生成。磷酸化阻断型FHOD3（AAA）能完全破坏细胞内所有肌纤维，提示AAA对于肌纤维生成有显性负效应作用。同时，与AAA相比，DDD显著增加细胞面积；4）血管紧张素能显著增强心肌细胞中FHOD3 表达及其磷酸化；5）用腺病毒在心肌细胞中表达AAA能显著降低血管紧张素所导致的心肌细胞肥大；6） Y27632能减弱血管紧张素所导致的FHOD3磷酸化；7）用shRNA腺病毒下调ROCK1后, 血管紧张素仍然可以导致细胞肥大。而下调ROCK2后血管紧张素的作用明显受抑；8）体外磷酸化试验证明ROCK2 磷酸化FHOD3 的能力比ROCK1强。共转染有持久活性的ROCK2和FHOD3-WT 的COS细胞比共转染有持久活性的ROCK1和FHOD3-WT的细胞产生更多的张力纤维。而与AAA 共转染都不能让细胞产生张力纤维。结论：血管紧张素和压力负荷所上调的FHOD3，以及受ROCK2而非ROCK1磷酸化激活的FHOD3，在心肌肥厚的病理发生中起关键作用。