非折叠蛋白反应诱导肝癌细胞抵抗NK细胞杀伤及其分子机制

作为固有免疫系统的重要组成细胞之一，NK细胞在对肿瘤细胞的杀伤中发挥重要作用，肿瘤细胞亦采用多种方式逃避NK细胞的杀伤。尽管已证实非折叠蛋白反应（UPR）促进肿瘤细胞的生存、发展，影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，调控机体免疫系统对肿瘤细胞的免疫应答，但有关UPR 在调节肿瘤细胞对NK细胞杀伤敏感性中的作用及其分子机制未见报道。本课题证实了UPR可通过下调肝癌细胞表面NK细胞活化性受体的配体MICA/B、CD112和CD155表达，诱导肝癌细胞抵抗NK细胞的杀伤；IRE1α和ATF6通路参与了UPR下调肝癌细胞表面MICA/B、CD112和CD155的表达，其中，IRE1α诱导HRD1表达上调进而增强ERAD是UPR降低肝癌细胞表面MICA/B、CD112和CD155表达的分子机制之一；肝癌细胞表面MICA/B、CD112和CD155表达水平与病人生存期密切相关。这些调控NK细胞对肝癌细胞杀伤功能的免疫新分子的发现及其调控机制的研究，不仅为深入理解肿瘤细胞的免疫逃逸机制提供了新的视角和思路，而且为肿瘤免疫治疗研究提供了重要的理论和实验依据。.本项目在完成课题内容的基础上，进一步发现IRE1α诱导HRD1表达上调进而增强ERAD是UPR降低肝癌细胞表面MICA/B、CD112和CD155表达的分子机制之一；另本课题相关内容获得了99th AAI Lustgarten 纪念奖，并多次在国际会议上进行汇报，完成情况良好。