FGF23促进急性肾损伤及其慢性化的作用和机制研究

Fibroblast growth factor (FGF23), a member of endocrine FGF, promotes cardiachypertrophy and vascular calcification in patients with chronic renal failure. Accumulated evidence suggests that high level of circulating FGF23 is correlated with the occurrence and outcome of acute kidney injury (AKI). However, the role and mechanisms of FGF23 in AKI remain largely unknown. The aims of this study are: 1) to clarify the role and mechanisms of FGF23 in tubular cell death in AKI; 2) to identify the role and mechanisms of FGF23 in the production of inflammatory.cytokines and inflammatory cell infiltration; 3) to study the role and mechanisms of FGF23 in regulating macrophage phenotype and kidney fibrosis; 4) to investigate the beneficial effect of a type of small molecular peptide which competitively inhibits the binding of FGF23 with its receptor in AKI. This study will not only clarify the novel role and mechanisms for FGF23 in AKI, but also provide a new therapeutic strategy for patients with AKI.

成纤维细胞生长因子23（FGF23）是一种主要由成骨细胞产生的生长因子。作为内分泌型FGF亚家族的一员，FGF23与慢性肾衰竭患者的心脏肥大及血管钙化直接相关。近年研究发现FGF23水平增加与急性肾损伤（AKI）的发生及转归也密切相关，提示FGF23可能参与了AKI发病及后期慢性化的过程，但目前对其在AKI中的确切作用及机制尚不明确，针对FGF23靶向治疗在AKI中的疗效也有待进一步确认。本项目拟首先阐明FGF23在AKI肾小管细胞损伤中的作用及机制；其次探讨FGF23对AKI肾组织炎细胞浸润的影响和机制；然后研究FGF23在巨噬细胞表型改变及AKI慢性化中的作用；最后探讨靶向FGF23在治疗AKI小管损伤及促进修复中的疗效。本研究不仅有助于揭示FGF23在AKI发生及慢性化中的作用和机制，还可以为临床AKI患者的治疗提供新思路。

急性肾损伤(Acute Kidney Injury, AKI)是临床上常见的急危重症，约有30%的患者将发展为慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease，CKD)，甚至进展到终末期肾衰(End Stage Renal Disease，ESRD)。成纤维细胞生长因子(Fibroblast growth factor, FGF) 及其受体在急性肾损伤及其慢性化过程中发挥着重要且复杂的生物学作用，但其作用机制有待进一步研究。.我们首先发现在纤维化小鼠模型中，小鼠血清中FGF23水平明显升高，过表达FGF23可加重UUO小鼠肾组织中炎性细胞浸润，促进肾组织中mTORC1及β-catenin信号通路的进一步活化。体外，使用Rapamycin阻断mTORC1信号通路，则减少了FGF23促进的小管细胞细胞外基质的产生，同时过表达FGF23可促进巨噬细胞表型向M2型转化。.为研究FGFs-FGFR信号在AKI和CKD中的作用，我们首先建立了肾小管上皮细胞FGFR2基因敲除的小鼠模型。基因缺失小鼠在出生后16w内未出现明显肾功能异常，但该基因敲除能够加重IR/I或顺铂诱导的肾功能损伤、增加肾小管上皮细胞凋亡以及抑制Erk1,2信号的激活。在体外培养的大鼠肾小管上皮细胞（NRK-52E）系中，重组FGF2蛋白可以激活Erk1,2信号以及抑制顺铂诱导的细胞凋亡。MEK1/2抑制剂PD98059可以阻断FGF2引起的Erk1,2 磷酸化并且减弱FGF2对细胞凋亡的保护作用。而成纤维细胞特异性的FGFR2基因缺失可以显著抑制肾间质胶原的沉积、细胞外基质成分—纤维连接蛋白（Fibronectin，FN）的合成以及肾间质成纤维细胞增殖和活化。.随后我们研究发现，在单侧输尿管梗阻小鼠肾纤维化模型中，敲除巨噬细胞 β-catenin 基因可减轻小管间质纤维化，抑制巨噬细胞聚集及其向 M2 型的转化。而小鼠纤维化肾脏巨噬细胞中Rictor/mTORC2被激活，巨噬细胞特异性的Rictor基因缺失则减轻了UUO和IR/I后肾脏纤维化、炎性细胞浸润、巨噬细胞增殖以及极化；巨噬细胞Rictor基因缺失后，细胞的迁移能力明显受到抑制，M2型极化受阻。成纤维细胞中Rheb或Rictor基因缺失促进IR/I诱导的急性肾损伤及小管细胞死亡，而成纤维细胞Tsc1基因缺失可保护小管细胞死亡和小鼠肾脏缺血损

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