Rab21 对γ-分泌酶的调控机制以及其作为治疗阿尔兹海默症潜在靶点的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81701260
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    全贞贞
  • 依托单位：
    北京理工大学
  • 学科分类：
    H0912.神经退行性变及相关疾病
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

One of the pathological hallmarks of Alzheimer’s disease (AD) is the abnormal accumulation of β-Amyloid peptides (Aβ) in senile plaques. Aβ is a cleavage product derived from the amyloid precursor protein (APP) that is sequentially cleaved by β- and γ-secretases. Countless studies have indicated protein-trafficking associated Rab proteins play crucial roles in Aβ production. Our pre-experiments revealed that Rab21 protein can interact with Presenilin 1 (PS1), the catalytic subunit of γ-secretase, and also regulate the activity of γ-secretase. This project aims at studying the regulatory role of Rab21 protein on γ-secretase and the possibility of Rab21 as a potential therapeutic target of AD. Firstly, the interaction between Rab21 and PS1 will be further determined in mouse brain. Secondly, the role of Rab21 on the enzymatic activity and trafficking of γ-secretase, as well as whether Rab21 affect APP processing through γ-secretase, will be examined in cell line. Finally, the function of Rab21 on the cognitive ability, and the molecular mechanisms of Rab21 on the pathology of AD will be studied in AD-model mouse. These will provide experimental clues of Rab21 protein-trafficking on AD pathology, which raises the possibility of it being a potential target for AD therapeutics.
阿尔兹海默症(AD)最主要的一个病理特征是淀粉样蛋白(Aβ)异常聚集形成的老年斑块。Aβ是由β-和γ-分泌酶依次切割淀粉样前体蛋白(APP)所得的产物。诸多研究显示许多与蛋白转运相关的Rab蛋白在Aβ产生过程中发挥重要作用。本课题前期研究发现Rab21与γ-分泌酶催化亚基-早老素(PS1)存在相互作用，并影响γ-分泌酶的活性。本项目旨在研究Rab21对γ-分泌酶活性的调控机制及其作为AD治疗潜在靶点的可能性。首先在鼠脑中进一步确认Rab21和PS1相互作用；其次在细胞水平探讨Rab21对γ-分泌酶蛋白水平、活性和细胞内转运的影响，以及Rab21是否通过调控γ-分泌酶对APP水解过程产生作用；最后在AD模型鼠中，研究Rab21对AD模型鼠认知能力及Aβ相关病理改变的影响，进一步阐明Rab21在AD发病病程中的作用，为细胞内转运过程对AD病理的调控机制提供实验依据，为AD治疗提供潜在作用靶点。

结项摘要

γ-分泌酶是水解切割淀粉样前体蛋白（APP）产生淀粉样蛋白(Aβ)的关键酶。最近研究显示，γ-分泌酶的相互作用蛋白显示出良好的调控APP水解但不影响Notch通路的效果，但具体的作用机制不详。在细胞水平，免疫共沉淀实验证明Rab21蛋白与γ-分泌酶的活性亚基Presenilin1（PS1）之间存在相互作用。通过分子生物学手段发现，Rab21介导了APP的水解过程以及Aβ的生成。过表达Rab21能够促进Aβ的生成，而敲低Rab21则降低了Aβ的生成。Rab21并不影响α-或者β-分泌酶的蛋白水平和活性。这与Rab21调控γ-分泌酶的活性有直接关系。进一步的研究发现，Rab21能够促进PS1从早期内含体向晚期内含体/溶酶体迁移且调控PS1在亚细胞的分布。在动物水平，Rab21表达水平在AD患者和AD模型鼠脑中有明显上升，通过在AD模型鼠中敲低Rab21能够一定程度上改善AD模型书的认知功能并减少了老年斑块。总而言之，我们发现Rab21， 作为PS1相互作用蛋白，通过调控PS1在亚细胞分布和内吞来影响其活性，进而影响APP的水解过程和Aβ的生成。这些研究使得Rab21成为非常有潜力的AD治疗靶点。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
The Anti-Depression-Like Effects of Zhengtian Capsule via Induction of Neurogenesis and the Neurotrophic Signaling Pathway
正天胶囊的抗抑郁样作用诱导神经发生和神经营养信号通路
  • DOI：
    10.3389/fphar.2020.01338
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in Pharmacology
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Yang Liang;Wang Yong;Li Nuomin;Xu Bing;Duan Juanhui;Yuan Chunxu;Yuan Qinfen;Yang Qifan;Qing Hong;Dai Zhi;Quan Zhenzhen
  • 通讯作者：
    Quan Zhenzhen
Neural stem cell transplantation alleviates the cognitive function in a mouse model of Tauopathy
神经干细胞移植减轻 Tau 病小鼠模型的认知功能
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Neural Regeneration Research
  • 影响因子：
    6.1
  • 作者：
    Zhang Heao;Yuan Chunxu;Liu Kefu;Li Hui;Quan Zhenzhen;Qing Hong
  • 通讯作者：
    Qing Hong
Rab蛋白家族在神经类疾病中的作用
  • DOI：
    10.16288/j.yczz.20-318
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    遗传
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴安平;庆宏;全贞贞
  • 通讯作者：
    全贞贞
Manipulation of hippocampal CA3 firing via luminopsins modulates spatial and episodic short-term memory, especially working memory, but not long-term memory
通过发光蛋白操纵海马 CA3 放电可调节空间和情景短期记忆，尤其是工作记忆，但不能调节长期记忆
  • DOI：
    10.1016/j.nlm.2018.09.009
  • 发表时间：
    2018-09
  • 期刊：
    Neurobiology of Learning and Memory
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Song Da;Yang Qinghu;Lang Yiran;Wen Zhaosen;Xie Zhen;Zheng Da;Yan Tianyi;Deng Yujun;Nakanishi Hiroshi;Quan Zhenzhen;Qing Hong
  • 通讯作者：
    Qing Hong
The lateralization of left hippocampal CA3 during the retrieval of spatial working memory
空间工作记忆检索过程中左侧海马 CA3 的偏侧化
  • DOI：
    10.1038/s41467-020-16698-4
  • 发表时间：
    2020-06-09
  • 期刊：
    NATURE COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Song, Da;Wang, Deheng;Qing, Hong
  • 通讯作者：
    Qing, Hong

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其他文献

阿尔茨海默症生物标志物在脑脊液和血液中的研究
  • DOI：
    10.13376/j.cbls/2021102
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    生命科学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    艾力克木·艾尔肯;全贞贞;庆宏
  • 通讯作者：
    庆宏

其他文献

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内侧隔核-海马CA3投射介导阿尔茨海默病空间记忆泛化损伤的神经机制
  • 批准号：
    82371441
  • 批准年份：
    2023
  • 资助金额：
    49 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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