靶向降解、清除幽门螺杆菌菌膜 (biofilm)的多功能脂质-聚合物杂化纳米粒的制备、作用评价及相关机制研究

批准号:
81473154
项目类别:
面上项目
资助金额:
60.0 万元
负责人:
胡海燕
依托单位:
学科分类:
H3408.药剂学
结题年份:
2018
批准年份:
2014
项目状态:
已结题
项目参与者:
元刚、张莉滟、苏兴文、权桂兰、蔡婕、王亚龙、陈艺贞、黄辉智
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中文摘要
幽门螺杆菌(H.pylori)形成的菌膜(biofilm)是H. pylori耐药、低清除率、高复发率的原因。本课题组合成了具H. pylori粘附抑制作用的多糖硫酸酯(见工作基础)。本项目拟在已有工作基础上,构建靶向降解、清除H. pylori biofilm的多功能脂质-聚合物杂化纳米粒。果胶硫酸酯纳米粒组成内核并载药,外层包被鼠李糖脂,形成脂质-聚合物杂化纳米粒。纳米粒表面糖结构和biofilm表面聚糖发生相互作用使纳米粒和biofilm发生融合(靶向)。杂化纳米粒内核果胶硫酸酯暴露,biofilm解体(降解)。果胶硫酸酯遇水溶胀,释放药物N-乙酰半胱氨酸(NAC)和阿莫西林。NAC进一步降解biofilm(双重降解),H. pylori从破裂的biofilm中游离,被内核果糖硫酸酯粘附及阿莫西林杀灭。并进行相关体内外评价及机制研究,为临床治疗H. pylori导致的疾病提供新的思路
英文摘要
Recent research reveals that the biofilm of Helicobacter pylori (H.pylori) principally accounts for the drug resistance, low clearance of H.pylori and relapse of gastrointestinal related disease. Biofilm is a community of bacteria embedded in extracellular polymeric substance (EPS), which is mainly composed of polysaccharides, proteins, lipids and DNA. The growth rates of the biofilm-bacteria are lower than the planktonic counterparts and it's quite difficult for antibiotics to penetrate into the biofilm due to the compact structure. Previously, our group has successfully synthesized polysaccharide sulfates featured by amazing ability off inhibiting adhesion of H.pylori. Therefore, we attempt to design a kind of mutlifunctional lipid-polymer hybrid nanoparticles for targeted disruption and eradication of H.pylori biofilm. The inner cores of the hybrid nanoparticles are aforementioned polysaccharide sulfate nanoparticles, loading N-acetylcysteine (NAC, a biofilm-disrupting agent) and amoxicillin (a BCSIII antibiotic). The outer layer of the hybrid nanoparticles consists of rhamnolipid, which will interact with the polysaccharides of the biofilm, conferring the hybrid nanoparticles an active targeting effect. The interaction between the rhamnolipid and the biofilm will result in peptization, destroying the out layer of the hybrid nanoparticles. The exposed polysaccharide sulfate nanoparticles will start to sustainedly release NAC and amoxicillin. NAC will disrupt the configuration of the biofilm, favoring the penetration of amoxicillin into the biofilm. Meanwhile, the free-floating bacteria from the disrupted biofilm will be adhered by the polysaccharide sulfate nanoparticles and/or killed by amoxicillin. In sum, our project is to engineer mutlifunctional lipid-polymer hybrid nanoparticles for targeted disruption and eradication of H. pylori biofilm, hopefully offering a new therapeutic approach for the treatment of H. pylori biofilm-related diseases.
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)是一种能在人消化道定植的革兰氏阴性菌,可引发急慢性胃炎、胃溃疡甚至胃癌等消化道疾病。H. pylori感染导致的相关疾病具有低清除率、高复发率的特点,其耐药性的产生与菌膜(biofilm)的形成密切相关。H. pylori形成biofilm后,biofilm表面的胞外多聚物可阻碍抗菌药物渗透,膜内细菌代谢减慢,表型改变进一步降低了细菌对抗菌药物的敏感性。本课题组首先从生物表面活性剂鼠李糖脂、表面活性剂十二烷基硫酸钠、粘液溶解剂N-乙酰半胱氨酸中筛选出鼠李糖脂能有效清除幽门螺杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、变异链球菌的biofilm。同时,我们发现,与临床治疗H. pylori经典三联用药(阿莫西林、克拉霉素、质子泵抑制剂)进行比较,鼠李糖脂能增强H. pylori biofilm对抗生素的敏感性。于是,我们采用鼠李糖脂与磷脂混合脂质作为外壳,果胶硫酸酯聚合物材料作为内核,形成特殊的壳-核结构,并载药阿莫西林,构建具有清除biofilm、抑制游离菌黏附定植的脂质聚合物纳米粒。进一步的研究发现,覆盖于胃粘膜上皮细胞表面的黏液层阻碍了抗菌药物到达H. pylori biofilm的定植部位,于是我们设计了一种能穿透黏液层同时抑制biofilm形成并清除成熟biofilm的纳米递药系统,以壳聚糖纳米粒为内核,鼠李糖脂/磷脂、胆固醇为脂质外层,包载抗H. pylori感染一线药物克拉霉素,构建脂质聚合物纳米粒,并在表面修饰亲水性聚乙二醇,达到显著提高H. pylori清除率的目的。我们采取完全不同于传统抗菌策略的、能明显提高H. pylori清除率及抗菌素敏感性的方案,为H. pylori相关疾病的临床治疗提供新的思路。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Mucus penetration enhanced lipid polymer nanoparticles improve the eradication rate of Helicobacter pylori biofilm
粘液渗透增强脂质聚合物纳米颗粒提高幽门螺杆菌生物膜的根除率
DOI:10.1016/j.jconrel.2019.02.039
发表时间:2019-04-28
期刊:JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE
影响因子:10.8
作者:Li, Pengyu;Chen, Xiaonan;Hu, Haiyan
通讯作者:Hu, Haiyan
DOI:10.1016/j.ijpharm.2015.09.055
发表时间:2015-11-30
期刊:INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS
影响因子:5.8
作者:Cai, Jie;Huang, Huizhi;Wu, Chuanbin
通讯作者:Wu, Chuanbin
Mitochondrial targeting nanodrugs self-assembled from 9-O-octadecyl substituted berberine derivative for cancer treatment by inducing mitochondrial apoptosis pathways
由 9-O-十八烷基取代小檗碱衍生物自组装的线粒体靶向纳米药物通过诱导线粒体凋亡途径治疗癌症
DOI:10.1016/j.jconrel.2018.11.014
发表时间:2019-01-28
期刊:JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE
影响因子:10.8
作者:Song, Jia;Lin, Chuchu;Hu, Haiyan
通讯作者:Hu, Haiyan
Effects of Rich-Polyphenols Extract of Dendrobium loddigesii on Anti-Diabetic, Anti-Inflammatory, Anti-Oxidant, and Gut Microbiota Modulation in db/db Mice
富含铁皮石斛多酚提取物对 db/db 小鼠抗糖尿病、抗炎、抗氧化和肠道菌群调节的影响
DOI:10.3390/molecules23123245
发表时间:2018-12-01
期刊:MOLECULES
影响因子:4.6
作者:Li, Xue-Wen;Chen, Hui-Ping;Wang, Jun
通讯作者:Wang, Jun
DOI:10.16438/j.0513-4870.2018-0892
发表时间:2018
期刊:药学学报
影响因子:--
作者:陈小楠;申元娜;李彭宇;邹祎晴;胡海燕
通讯作者:胡海燕
智能吸入递药经“除膜四步曲+细菌外膜扰动+抗毒力”策略抗铜绿假单胞菌所致慢性肺部感染
- 批准号:--
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:15.0万元
- 批准年份:2024
- 负责人:胡海燕
- 依托单位:
脲酶响应型非抗生素抗生物被膜联合免疫激活自组装纳米胶束的构建及清除幽门螺杆菌作用机制的研究
- 批准号:--
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:52万元
- 批准年份:2022
- 负责人:胡海燕
- 依托单位:
针对幽门螺杆菌(膜)持续感染全过程的多功能递药系统的构建及其多维度清除机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:10.0万元
- 批准年份:2021
- 负责人:胡海燕
- 依托单位:
针对铜绿假单胞菌菌膜所致顽固性肺部感染的全过程智能递药系统的构建及其阻断细菌耐药发生的机制研究
- 批准号:--
- 项目类别:省市级项目
- 资助金额:10.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:胡海燕
- 依托单位:
针对铜绿假单胞菌菌膜所致顽固性肺部感染的全过程智能递药系统的构建及其阻断细菌耐药发生的机制研究
- 批准号:81973264
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:55.0万元
- 批准年份:2019
- 负责人:胡海燕
- 依托单位:
仿病毒亲水富电表面介孔二氧化硅纳米粒的构建及其克服胰岛素口服吸收多重屏障的机制研究
- 批准号:81773659
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:48.0万元
- 批准年份:2017
- 负责人:胡海燕
- 依托单位:
胆固醇代谢产物Triol作为内源性神经保护因子的发现及其作用机制研究
- 批准号:81173045
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:62.0万元
- 批准年份:2011
- 负责人:胡海燕
- 依托单位:
国内基金
海外基金
