Retinal determination gene network(RDGN)包括DACH，EYA和SIX三个关键成员。在组织的分化和器官发育过程中，RDGN基因网络成员间协同作用，控制细胞的增殖和凋亡。前期研究发现DACH1拮抗雄激素（DHT）介导的前列腺受体（AR）的转录激活和前列腺癌细胞的增殖。本课题探索RDGN网络对AR活性的调控及其在前列腺癌发生、发展的作用。报告基因检测发现EYA1抑制AR转录活化，与HDACs和SirT1有协同抑制效果。而SIX1对AR的转录活化无作用。稳定表达EYA1和SIX1能增加多个人前列腺癌细胞系的克隆形成，提示EYA1和SIX1促增殖作用不依赖于AR。异位表达DACH抑制AR阳性、激素非依赖的C4-2、22RV1和AR阴性的PC-3细胞的体外增殖和小鼠体内的成瘤能力。DACH1抑制Cyclin A, E的mRNA表达和Cyclin A,E 启动子转录活性。此外，DACH1抑制PC-3细胞的迁移和侵袭和多种细胞因子的表达，包括IL-6、IL-8和CXCL1。DACH1通过AP-1蛋白，抑制IL-6、IL-8 启动子转录活性。分析Oncomine数据发现DACH1在前列腺癌组织中表达低于正常组织，且与IL-6、IL-8成反向关系。癌基因（Ras, Myc, Src和NeuT）转化的前列腺上皮细胞和其移植瘤组织中内源性Dach1的表达被抑制，伴随Cyclin E, Cyclin A上调。而且，癌组织中DACH1mRNA表达与CXCL1，CXCR2，IL-6成反比。为明确DACH1对特定癌基因致瘤作用的影响，在单一癌基因（Ras,Myc,Src或NeuT）转化的前列腺上皮建立稳定表达DACH1的亚系。小鼠种植实验表明DACH1抑制各种癌基因转化的前列腺细胞的成瘤作用。为分析Dach1的生理作用，建立小鼠前列腺组织特异性Dach1基因敲出模型。组织分析显示内源性Dach1缺失增加前列腺细胞增殖（Ki-67)和Cyclin A和Cyclin E的表达，活化IL-6和KC等细胞因子的分泌，但减低细胞凋亡。此外，aza-CdR诱导PC-3细胞内源性DACH1的表达， 提示通过药物激活DACH1抑制前列腺癌生长的可能。总之，我们的结果表明RDGN基因网络参与AR的信号转导，在前列腺癌变的发生、发展过程中起重要作用。