基于青少期应激抑郁中缝背核突触前膜5-HTT/5-HT1AR通路探讨调肝治法方药的中枢作用机制
结题报告
批准号:
81573912
项目类别:
面上项目
资助金额:
57.0 万元
负责人:
史亚飞
依托单位:
学科分类:
H3108.中医内科学
结题年份:
2019
批准年份:
2015
项目状态:
已结题
项目参与者:
徐志伟、李伟荣、王文竹、富文俊、侯雪芹、吴皓萌、袁玉梅
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中文摘要
5-HT系统改变已证实是情志致病及其从肝论治中枢机制的重要通路,但作为其合成释放的关键脑区中缝背核、并控制5-HT释放效应的突触前膜上5-HT1A自身受体负反馈作用及其与5-HT重摄取间的相互作用尚未得到深入研究。更重要的是,5-HT是目前青少期应激抑郁发生的唯一较为肯定通路并影响至成年,这且与中医学青少期脏腑“肝常有余”生理病理特性相吻合,提示从青少期5-HT通路入手研究调肝治法方药抗应激损伤中枢5-HT机制将是一个更加“明确”的途径。由此,本课题在前期海马5-HT通路研究的基础上,通过动物实验及细胞培养等方法,拟从形态、含量、信号传导等方面开展青少期应激大鼠突触前膜5-HT1A受体与5-HTT改变及调肝方药加味四逆散干预机制的研究,以期从“中缝背核-海马作用通路;合成-释放-调控环节”完整阐释调肝治法5-HT中枢机制。本研究亦为寻求青少期情志异常的中医有效干预手段提供依据。
英文摘要
Changes of 5-HT system have been proved to be the important pathways of central mechanism of emotional pathopoiesis and the treatment based on the liver, but the dorsal raphe nucleus which acts as a key brain region of its synthesis and release has not been studied. The dorsal raphe nucleus also controls the negative feedback effects of 5-HT1A receptor itself on 5-HT releasing in presynaptic membrane and its interaction with the reuptake of 5-HT. More importantly than all of that,traditional Chinese medicine holds that "the liver is often enough" is the physiological and pathological characteristics of the youth. The level of 5-HT in adolescence is already mature and maintaines to adulthood, and it is the only relatively sure access to stress-induced depression in youth period. All of these suggest that begin with the research of regulating liver therapy and prescription on anti-stress damage mechanism of central 5 - HT from the 5-HT pathway in adolescence may be a more "stable" way. Based on our previous studies on 5-HT pathways in hippocampal, we try to carry out the changes of presynaptic membrane 5- HT1A receptor and 5-HTT in adolescent rats under stress and intervention mechanism of Jiaweisinisan (Gan-regulating prescription) from the form, content, transmission of information and other aspects by the way such as cell culture and animal experiments. We expect to give a full interpretation of the 5-HT central mechanism of regulating liver therapy form the aspects of “dorsal raphe nucleus - hippocampus pathways and synthesis -release – regulation”. The study may also provide a basis for seeking effective interventions of TCM in adolescent sentiment abnormality.
5-HT系统是目前青少期应激抑郁发生的唯一较为肯定通路并影响至成年,与中医学青少期脏腑“肝常有余”生理病理特性相吻合。5-HT1AR可能通过激活某些信号通路在神经发生和突触形成中发挥重要作用,并与行为和认知的某种缺陷有关。脑源性神经营养因子(BDNF)在海马神经发生、神经可塑性和神经细胞存活中发挥重要作用,与抑郁症发病机制密切相关。本研究采用早年母婴分离及青少期不可预知慢性应激抑郁模型,探索调肝治法方药对抑郁关键脑区的5-HT系统、其关通路及突触可塑性相关蛋白的作用机制研究。结果提示:1)加味四逆散可以显著提高青少期应激大鼠的抑郁表现,显著增加其海马和前额叶皮质中NE、DA、5-HT、5-HIAA及单胺类神经递质。2)青少期应激抑郁大鼠在经历成年后刺激下,可能导致抑郁症的复发与加重;加味四逆散干预对应激大鼠的一般状况、海马CA1区细胞形态、5-HT1AR、及5-HTT蛋白表达产生显著的逆转作用。3)早年母婴分离诱导大鼠在生长发育不同阶段均出现抑郁样行为,四逆散干预可能通过上调海马5-HT1AR-CREB-BDNF 信号通路发挥抗抑郁作用。4)母婴分离联合青少期慢性应激能够诱发大鼠抑郁样行为,四逆散干预可上调大鼠中缝背核中CaSR、BDNF、5-HT1R、5-HTT蛋白表达、改善海马和皮质Nissl体损伤、增加突触可塑性相关蛋白突触素、GAP-43和PSD-95表达,从而发挥抗抑郁效果。5)体外实验中四逆散含药血清对皮质酮损伤的PC12细胞具有一定的神经保护作用,其机制还在进一步研究中。综上,调肝治法方药可能通过调节应激大鼠海马及中缝背核5-HT系统功能紊乱、调节海马5-HT1AR-CREB-BDNF表达以修复并促进海马神经元突触可塑性,从而发挥抗抑郁效果。负性应激源对健康个体的认知模式和行为模式的影响相当持久,即使抑郁症患者脱离应激源且症状改善,他们仍会残留之前的消极认知方式,这就增加了抑郁症复发的风险。本研究成功模拟生长发育关键时期应激及复合应激下的肝失疏泄、情志内伤抑郁;丰富并完善了四逆散抗抑郁机制研究,为临床上治疗各个年龄阶段的抑郁症提供更可靠的实验依据。
期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
DOI:10.13359/j.cnki.gzxbtcm.2017.01.017
发表时间:2017
期刊:广州中医药大学学报
影响因子:--
作者:袁玉梅;史亚飞;韩霞;郭丽丽;吴皓萌;冯军
通讯作者:冯军
DOI:https://doi.org/10.1016/j.biopha.2019.109787
发表时间:2020
期刊:BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
影响因子:7.5
作者:ChongkunShen;KerunCao;SainanCui;YongfeiCui;HaixinMo;WenhaoWen;ZhaoyangDong;HuiyuanLin;ShashaBai;LeiYang;RongZhang;YafeiShi
通讯作者:YafeiShi
DOI:--
发表时间:2018
期刊:中国中医基础医学杂志
影响因子:--
作者:史亚飞;张荣
通讯作者:张荣
DOI:10.13422/j.cnki.syfjx.2015240094
发表时间:2015
期刊:中国实验方剂学杂志
影响因子:--
作者:郭丽丽;史亚飞;袁玉梅;吴皓萌;徐志伟
通讯作者:徐志伟
DOI:10.13460/j.issn.1005-0957.2019.03.0349
发表时间:2019
期刊:上海针灸杂志
影响因子:--
作者:余云进;冯军;张荣;唐纯志;史亚飞
通讯作者:史亚飞
基于HK2/KLF9信号轴介导结肠癌干细胞干性维持探讨抑郁促进肿瘤有氧糖酵解的调控机制及四逆散干预作用
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    15.0万元
  • 批准年份:
    2024
  • 负责人:
    史亚飞
  • 依托单位:
青少期抑郁前额叶皮质-中缝背核环路谷氨酸能神经元投射CaSR调控机制及四逆散干预作用
  • 批准号:
    n/a
  • 项目类别:
    省市级项目
  • 资助金额:
    10.0万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    史亚飞
  • 依托单位:
基于中缝背核—伏隔核5-HT神经环路调控机制探讨调肝治法干预青少期应激抑郁作用
  • 批准号:
    82274443
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    52.00万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    史亚飞
  • 依托单位:
基于中缝背核-伏隔核5-HT神经环路调控机制探讨调肝治法干预青少期应激抑郁作用
  • 批准号:
    --
  • 项目类别:
    --
  • 资助金额:
    52万元
  • 批准年份:
    2022
  • 负责人:
    史亚飞
  • 依托单位:
CaSR介导MAPKs/Cytc/Caspase-3通路调控青少期应激中缝背核5-HT能神经元可塑性及调肝治法干预作用研究
  • 批准号:
    81873271
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    57.0万元
  • 批准年份:
    2018
  • 负责人:
    史亚飞
  • 依托单位:
国内基金
海外基金