S100B/RAGE通路对心衰小鼠室性心律失常及电重构的影响及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81500255
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.0万
  • 负责人：
    王鑫
  • 依托单位：
    武汉大学
  • 学科分类：
    H0204.心电活动异常与心律失常
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Chronic heart failure (CHF) is a serious threat to safety and quality of life. Complex ventricular arrhythmias associated with CHF patients, as well as non-sustained ventricular tachycardia higher morbidity, leaded to mortality up to 50 %. Therefore, prevention of arrhythmia after heart failure is critical. Currently arrhythmia research and therapeutic targets focused on ion channels has certain limitations. Therefore, it is essential for the understanding of cardiac electrical activity to find the upstream regulatory targets of ion flow. S100B protein, which has a wide range of biological effects, mediated hypertrophy and apoptosis of myocardial by the receptor of advanced glycation end products (RAGE), and promoted the development of HF. RAGE, a membrane protein, is closely related to cardiovascular disease. Recent researches had shown that the RAGE system upregulated connexin43 expression in rat cardiomyocytes, and promoted the occurrence of atrial fibrillation. From these studies, we infer that S100B/RAGE may play an important role in electrical remodeling after CHF. We will use S100B knockout mice and cardiac-specific S100B transgenic mouse to observe the effects of S100B on electrical remodeling after CHF, and to explore possible mechanisms involved, that is provided new ideas for prevention and treatment of arrhythmia after CHF.
慢性心力衰竭发生心律失常的主要机制是心衰电活动的异常，目前针对心衰合并心律失常并无确切有效地治疗手段。因此，寻找离子通道等电学基质的上游调控靶点可能是未来防治心衰后发生的新思路。S100B蛋白在正常心肌细胞不表达，在心衰心肌细胞表达及分泌却显著升高，与心功能呈负相关。S100B生物学效应主要是通过与RAGE结合来发挥的。RAGE与其配体结合后，激活下游信号通路可上调cx43的表达，增加糖尿病大鼠心律失常的发生，还可促进房颤的发生。然而S100B/RAGE通路对于心衰后室性心律失常及电重构的影响却不明确，尚无国内外报道。本课题通过分别干预S100B及RAGE蛋白功功能，即构建S100B基因敲除和心脏特异性转基因心衰小鼠及给予RAGE抑制剂，探讨S100B/RAGE通路对心衰后室性心律失常及电重构的影响，以明确心衰合并心律失常治疗的最佳靶点，为临床防治心衰后心律失常的发生提供新思路及实验依据。

结项摘要

慢性心力衰竭发生心律失常的主要机制是心衰电活动的异常，寻找离子通道等电学基质的上游调控靶点可能是未来防治心衰后发生的新思路。本课题通过构建S100B基因敲除小鼠，观察S100B蛋白对心力衰竭小鼠心脏电生理及室性心律失常发生的影响并探讨其可能机制。主要方法：实验分组为4组C57+Sham组、S100B-/- +Sham组、C57+AF组、S100B-/- +AF组。通过主动脉缩窄术造成70%的血管缩窄，诱导压力负荷，构建小鼠心力衰竭模型。术后8周评估心衰模型，实时定量PCR检测心肌肥厚与心肌纤维化的分子标志物的mRNA表达水平，一部分小鼠采用Langendorff-离体心脏灌流及全细胞膜片钳技术行电生理检测，采用Real-time PCR和Western blot 技术检测心肌细胞钾通道蛋白及mRNA 表达水平。重要结果与关键数据：1.术后8周C57+AF组与S100B-/- +AF组较假手术组小鼠左室心功能恶化；S100B-/- +AF组小鼠心功能较C57+AF组小鼠得到明显改善；C57+AF组与S100B-/- +AF组小鼠心肌肥厚及心肌纤维化标志物的mRNA表达水平均高于假手术组小鼠。S100B-/- +AF组小鼠心室肌中的这些指标与C57+AF组比较得到了明显的改善。2. 术后8周C57+AF组与S100B-/- +AF组较假手术组小鼠QRS波增宽、J波低平以及QT和QTc间期延长，MAP复极10%-90%（APD10-APD90）时间和ERP均发生显著延长；S100B-/- +AF组小鼠上述指标较C57+AF组小鼠得到明显改善。在低起搏频率(5Hz和2.5Hz)下于C57+AF组与S100B-/- +AF组可观察到早期后除极现象发生，同时其室性心律失常的诱发率增加；S100B-/- +AF-组的这些现象与C57+AF组比较发生率明显降低。C57+AF组与S100B-/- +AF组心室肌细胞Ipeak、Ito、IKur以及Iss较假手术组发生显著降低，并且其蛋白和mRNA表达水平也发生下调。S100B-/- +AF组较C57+AF组Ipeak、Ito、IKur电流密度增加，Iss无显著改变。科学意义：S100B蛋白可能参与心力衰竭过程中电生理的重构，这些可能改变可能促进室性心律失常的发生，为临床防治心衰后心律失常的发生提供新思路及实验依据。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
神经调节蛋白一1对脓毒症大鼠心肌组织炎症和心肌细胞凋亡的影响
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    山西医科大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    魏雅念;王龙;王鑫;付海霞
  • 通讯作者：
    付海霞
人参皂苷Rh2对高脂饮食大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用及其机制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中国临床药理学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邵恳;杨昌明;周芹;周俊;王龙;王鑫;党松
  • 通讯作者：
    党松

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    2017
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  • 作者：
    孙耀明;陈寿;张玲;涂建国;周祎;江俊灵;王鑫;李明雨;马宁
  • 通讯作者：
    马宁

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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